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(一)发病原因
角膜基质炎可能与细菌、病毒、寄生虫感染有关。梅毒螺旋体、麻风杆菌、结核杆菌和单纯疱疹病毒感染是常见的病因。虽然致病微生物可以直接侵犯角膜基质，但大多数角膜病变是与感染原所致的免疫反应性炎症有关。
梅毒螺旋体是梅毒的致病因子，这种螺旋体呈蜗牛状，直径小于0.2µm，长度5～10µm。体外培养困难，只能在实验动物体内培养。根据不同的感染途径分为先天性和后天性两种，先天性梅毒是通过胎盘或分娩时直接接种于新生儿，后天性梅毒来源于活动性下疳的黏膜接触感染。
结核杆菌是角膜基质炎不太常见的病因，结核蛋白是细胞壁的成分，为免疫反应提供了抗原刺激物质。麻风杆菌和结核杆菌同是一种耐酸杆菌。在美国，麻风病非常罕见，而我国近年来多数省份已很少见。
(二)发病机制
该病的发病机制被公认为是宿主对感染原的免疫反应，而不是病原活动感染的直接结果，该病属于Ⅳ型(迟发型)变态反应。