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老年人急进性肾炎
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老年人急进性肾炎是由什么原因引起的?更新时间:2013-03-24

(一)发病原因

急进性肾炎的病因有4类:①原发性肾小球疾病;②与感染性疾病有关;③与多系统疾病有关;④与药物的应用有关。与感染性疾病、多系统疾病及药物应用有关的急进性肾炎本文不讨论,本章着重介绍原发性肾小球疾病引起的急进性肾炎。在这种情况下,急进性肾炎可以是首发疾病,也可以在另一种原发性肾小球疾病慢性过程中出现。按免疫病理分类,急进性肾炎可分为3型:①免疫复合物介导的急进性肾炎;②抗肾小球基膜(GBM)抗体介导的急性肾炎;③抗中性粒细胞胞质抗体(ANCA)相关性急进性肾炎。

(二)发病机制

1.抗肾小球基底膜抗体型肾炎(Ⅰ型) 占本病10%~30%。免疫荧光检查可见肾小球基底膜(GBM)上有弥漫性细线状沉积,主要成分为IgG,偶为IgA常伴C3,亦有人观察到C3可呈颗粒状沉积,甚至IgG亦可变为颗粒状沉积,并伴电镜下电子致密物沉积形成。目前已公认这是抗肾小球基底膜(GBM)抗体与肾小球相应抗原结合的结果。

2.免疫复合物型肾炎(Ⅱ型) 占本病30%左右。在我国则主要为本型。笔者等总结20例中17例为Ⅱ型。患者血清免疫复合物可呈阳性。免疫荧光证实肾小球基底膜及系膜区呈弥漫性颗粒状沉积,主要成分为IgC、IgM,偶有IgA,伴有C3。本型的病理及免疫病理特别类似于免疫复合物介导的动物实验性肾炎,提示本型与抗原(感染性或自身抗原)抗体形成的循环免疫复合物和(或)原位免疫复合物有关。

3.其他机制(Ⅲ型) 约50%本病患者肾组织经免疫荧光及电镜检查均未发现或仅微量免疫沉积物,循环抗GBM抗体及免疫复合物亦阴性。可能系非免疫机理或细胞介导免疫致病。近年发现70%~80%本型患者是小血管炎肾损害或称为单纯累及肾脏的小血管炎。有学者认为,由于肾活检所见只是病变动态过程的一个阶段,本型病人可能在发病早期有免疫球蛋白沉着,但继而被浸润的中性白细胞单核细胞所吞噬或消化而转为阴性或微量。

4.细胞免疫介导炎症 通过肾毒血清肾炎模型及病人材料对本病的细胞免疫介导炎症机理得到比较充分的研究。巨噬细胞和T淋巴细胞在病人和实验动物的肾小球和肾间质都有肯定的浸润。肾小球中巨噬细胞是主要的浸润细胞。

浸润于肾脏的巨噬细胞和T淋巴细胞主要通过产生细胞因子而起致病作用。如巨噬细胞可以产生IL-1、IL-6、TNF-α。转化生长子(TGF)、血小板源生长因子(PDGF)及血小板活化因子(PAF)等,近年研究表明本病患者的肾小球培养液中IL1活性升高伴组织学检查巨噬细胞浸润;而应用IL1受体拮抗剂于实验性新月体肾炎后蛋白尿减少,肾功能得以维持,组织学病变减轻,也伴有巨噬细胞浸润的明显减少。T淋巴细胞可以产生干扰素(IFN-y)、IL-2、IL-4及集落刺激因子(CM-CSF)等。此外,这2种细胞又都可以起抗原呈递细胞(APC)的作用,特别是T细胞吸引和激活其他炎症细胞的作用是其在肾小球炎症中主要的作用机制。

中性白细胞于本病早期炎症发生过程中的作用也已得到证实。除吞噬作用外,中性白细胞产生蛋白酶及活化氧分子均对肾脏造成严重损伤。但是动物实验显示中性白细胞浸润中发生于本病的初12h左右。

综上所述,本病是由多种病因和不同发病机制引起的包括多种疾病的综合征。

新月体形成的基本机制与肾小球基底膜破有关,使得血浆成分及血管中的单核巨噬细胞大量逸出至肾小囊,后者为组成新月体的主要细胞成分之一。能释放较大量多肽细胞生长因子,如IL1、PDGF,刺激壁层上皮细胞增生,分化。在新月体的形成过程中巨噬细胞对于纤维蛋白的沉积起着关键作用。实验研究证明耗竭巨噬细胞后,可防止纤维蛋白的沉积。新月体的细胞于1~2天开始表达胶原的基因,同时,间质的成纤维细胞通过断裂的肾小囊壁进入,分泌胶原形成纤维化,已证实肾小囊壁断裂的程度与新月体纤维化程度成正比。

5.病理改变:急性期肾脏肿大,表面光滑,呈苍白或暗色。可有点状或片状出血点,故称“蚤咬肾”和“大彩肾”切面可见肾皮质增厚,髓质淤血。

(1)光学显微镜所见:

①充塞于肾小囊的新月体,受累肾小球占50%~70%以上,可达100%,为本型肾炎的特征性形态学改变。肾小囊壁细胞在2~3层以上。受累肾小囊的病变程度可有不同,轻者仅少量细胞于肾小囊中,严重者充填整个肾小囊,使之闭塞,并压迫肾小球血管襻,甚至形成“环形体”诊断本病的标准不一,一般认为新月体超过肾小囊面积的50%,受累肾小球数量超过50%。低于此标准者称“少量小新月体形成”不列入本病之诊断。

发病初期,新月体主要由细胞成分所组成叫细胞新月体,新月体的细胞成分与病变程度相一致,病变严重而广泛,肾小囊基膜断裂者,巨噬细胞浸润为主;病变轻,肾小囊及肾小球基底膜完整性保持者,以壁层上皮细胞增生为主。胶原成分于发病第2天内即出现,所以本病硬化发展很快。以胶原纤维沉着为主叫纤维新月体。继而新月体内可出现裂隙,使封闭的肾小囊呈现部分再通现象。

新月体可以分成3种类型:①细胞性新月体;②纤维细胞性新月体;③纤维性新月体。细胞性新月体是新月体形成的起始阶段,当肾小球周围的成纤维细胞通过肾小囊壁的破损处进入肾小囊腔后,就逐渐演变为纤维细胞性和纤维性新月体。细胞性新月体时,肾小囊内主要是细胞积聚,没有或很少有胶原沉积。目前对于细胞性新月体的组成仍有争议,一些研究显示了其主要成分是上皮细胞,而另一些实验则证明了其主要成分是巨噬细胞,这说明细胞性新月体是高度异源性的。细胞性新月体有时可以自发溶解,尤其是肾小囊结构完整,囊腔内以上皮细胞积聚为主时,自发溶解的机会更大。但是如果肾小囊内的巨噬细胞持续积聚,那么细胞性新月体就进一步发展,以后肾小球周围的成纤维细胞和T细胞也进入肾小囊腔,导致胶原沉积,此时即成为纤维细胞性新月体。随着胶原沉积的进一步增加,囊腔内的细胞逐渐减少,消失,成为纤维性新月体。

②肾小球毛细血管襻受新月体挤压血管襻本身变化程度不一,小血管炎引起者有节段性纤维素样坏死、缺血及血栓形成,甚至血管襻节段性硬化;抗基底膜肾炎者肾小球毛细血管基底膜断裂,肾小球毛细血管襻细胞增生很轻微;但感染后急性肾炎(Ⅱ型)毛细血管襻细胞增生明显,伴有中性白细胞浸润及上皮下嗜复红蛋白广泛沉积。

系膜基质常增生,有时呈假小叶分隔肾小球。应用单抗免疫组化技术鉴定肾小球细胞成分,发现本病肾小球中CD4+、CD8+T细胞增多,单核巨噬细胞数目明显增多。

③肾小管:肾小管病与肾小球及肾间质的病变严重程度有相应关系,肾小管上皮细胞可出现滴状变性、脂肪变性及萎缩等变化,有人发现这型肾炎常有抗肾小管基底膜抗体存在,所以肾小管上皮细胞常常大量剥脱,甚至部分肾小管呈现坏死变化。

④肾间质及肾血管:本病常伴广泛肾间质病变。疾病初期肾间质常见多少不等的中性白细胞和嗜酸性粒细胞浸润,疾病进展则有弥漫性或局灶性的单核巨噬细胞、淋巴细胞以及浆细胞的浸润。间质水肿和纤维化在病变肾小球周围尤为明显。

⑤肾纤维化:发展很快,临床及动物实验均表明,本病时肾小球胶原纤维增生开始于炎症性增生之际,一旦发生新月体很快即发展为肾小球硬化、间质纤维化、小管萎缩。

(2)电镜:肾小球毛细血管基膜和系膜区依病因不同可在不同的部位出现电子致密或无电子致密物,并常见纤维素沉积及微血栓形成。在Ⅲ型原发性新月体性肾炎中,系膜区或毛细血管壁无电子致密物。Ⅱ型原发性新月体性肾炎可见电子致密物布于整个系膜区并不规则分布于内皮下。肾小球毛细血管壁增宽和毛细血管内皮下区皮细胞与基节段性分离,毛细血管腔内有纤维蛋白,并直接附于基膜及肾小囊内与细胞混杂。毛细血管丛部分或全部塌陷,基膜可出现裂隙,局部或广泛分离。这些损害可见于各型原发性新月体性肾炎,但以第Ⅰ型多见。沉积物的范围和定位对原发性和继发性新月体性肾小球肾炎;如果沉积物主要在上皮下,并有驼峰状结构,则提示了有感染后的致病因素存在;上皮下致密物伴基膜样物质“钉突状”改变是潜在的膜性肾病的指征;大量内皮下沉积物的机化结构(“指印”),提示IgG/IgM冷球蛋白血症系统性红斑狼疮;肾小球膜的电子致密物沉积提示膜增生性肾小球肾炎Ⅱ型(致密沉积物病)。

电镜下,新月体在早期阶段可见较多的巨噬细胞、中性多形核粒细胞,并有纤维素沉积;后期可见上皮细胞增生,基膜样物质形成,伴有成纤维细胞增生,胶原纤维形成。

(3)免疫荧光:免疫荧光发现对鉴别原发新月体性肾炎的致病机制有很大价值。在Ⅰ型原发性新月体性肾炎中,多数显示光滑的线状IgG(少数为IgA)沿肾小球毛细血管壁沉积,偶尔伴有C3以同样方式沉积。但在严重损伤的肾小球中,很难辨认沉积物的形态,C3沉积物也可能是不规则的,甚至是颗粒状的。也有一些患者表现为线状IgG沉积和清晰的颗粒状C3沉积,C3与电子致密物有关。另外,线状IgG沉积物也可能发展成颗粒状,使其与其他形式的原发性新月体性肾炎混淆。Ⅱ型原发性新月体性肾炎免疫荧光下显示散在的系膜区和周围毛细血管壁的IgG和IgM沉积物,但不一样定伴有C3沉积。若有广泛的IgG、IgM和IgA沉积物,特别是伴有C1q,C4和C3则应高度怀疑SLE;若沉积物以IgA为主则应归入IgA肾病或过敏性紫癜病例;系膜区或周围毛细血管的孤立的C3沉积物应怀疑膜增生性肾小球肾炎的存在。Ⅲ型原发性新月体性肾炎荧光下没有或仅有微量免疫球蛋白沉积物。所有的新月体性肾炎免疫荧光下均可证明新月体内有纤维蛋白相关抗原的存在。

审编医生
李卉中医肾病内科 副主任医师 医院:长治市中医医院

主治疾病:肾病科常见疾病,急慢性肾炎,血液透析,尿毒症....详情>

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