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皮肤损害最常见为出血性紫癜，多起始于下肢，逐渐扩展至股、会阴、臀部，少数扩展至上肢和口腔黏膜，一般不累及面部和躯干部。皮疹特点为丘疹、瘀点、瘀斑、小结节，严重者可出现水疱、大疱、溃疡，坏疽。自觉瘙痒或灼热，重者可有疼痛。其次可见寒冷性荨麻疹、雷诺现象、网状青斑、肢端血管痉挛、发绀等。慢性者可见色素沉着。关节痛是混合型冷球蛋白血症患者的突出症状，常见于手膝关节。肾损害可表现为急、慢性肾炎，甚至可导致肾功能不全或肾功能衰竭而死亡。神经系统主要表现为周围神经病变表现为感觉异常，麻木感，运动障碍，腱反射消失等。中枢神经系统受累者少见。其他可见肝脾肿大，腹痛，心包炎及全身淋巴结肿大等。
根据临床表现和血清中冷球蛋白显著增高即可诊断本病。应注意使用皮质类固醇激素治疗后，或原有伴发疾病好转后，则不易检出冷球蛋白。同时应排除暂时性冷球蛋白增加现象。