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隐球菌脑膜炎
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隐球菌脑膜炎的治疗方法有哪些?

  (一) 抗真菌治疗

  1. 两性霉素B:两性霉素B对新生隐球菌的抑菌浓度为0.01~1.56 μg/mL,是治疗隐脑的首选药物之一。隐球菌脑膜炎的治愈率为56.6%~81%,但治愈停药后有1/3病例可能复发,需要进行维持治疗。

  (1) 两性霉素B的应用方法:静脉滴注从小剂量开始,首次1~5 mg,以后每天增加5 mg(儿童1~2 mg),直至每天0.5~0.75 mg/kg体重。疗程根据脑脊液转阴时间及全身情况确定,一般应用2~3个月,脑脊液转阴后尚需以氟康唑或伊曲康唑等维持治疗3~4个月。

  (2) 毒副作用:常见寒战发热、肝、肾、心肌、造血系统损害、低血钾、房性阵发性心动过速,亦有发生心室纤颤死亡的报道。应用两性霉素B静脉滴注时应注意以下几点:

  ①输液速度宜慢,控制在20~30 dr/min;

  ②输液瓶以黑布包裹,以防光线照射破坏两性霉素B;

  ③两性霉素B先用注射用水稀释为5 mg/mL,再用5%葡萄糖溶液500mL稀释,不宜用生理盐水稀释,以免产生沉淀;

  ④药液中可同时加入地塞米松2~5 mg或氢化可的松50 mg输注。

  ⑤输液前肌注异丙嗪25 mg。

  ⑥如使用期间出现严重反应,可暂时停药并对症处理。

  两性霉素B鞘内注射可使脑脊液中直接达到较高的抑菌浓度,对重症病例尤为适用。应用时一般以0.1~1 mg与地塞米松1~2 mg及适量脑脊液混匀后缓慢注入,每周1~3次。鞘内注射两性霉素B可能出现化学性脑膜炎、头痛加剧、腿痛、大小便困难、蛛网膜黏连、休克等较严重的不良反应。

  2. 两性霉素B脂质体(liposome encapsulated amphotericin B):它是一种双层脂质体内含有两性霉素B的新型剂制,两性霉素B脂质体降低与机体胆固醇的结合而增强对麦角醇的结合,从而降低两性霉素B的毒副作用,据统计,两性霉素B脂质体的毒性约为两性霉素B的1/70。毒性降低主要原因是:两性霉素B掺入脂质体后其凝聚状态发生改变,成为完全单一的单体所致。两性霉素B脂质体中,呈单体的两性霉素B缓慢释放进入体内,少量释放的两性霉素B不足以损伤宿主细胞膜,却集中于感染灶内杀死真菌,达到降低毒性的作用。

  应用注意事项:

  ①先用注射用水振荡稀释,使两性霉素B脂质体全部成为分散相,浓度为4 mg/mL;

  ② 将稀释的两性霉素B脂质体加入5%的葡萄糖液进一步稀释至0.2~2 mg/mL后,使用输血过滤器避光静脉滴注,6 h内滴注完毕,用量可从 0.3 mg/kg开始,逐渐增量至1~2 mg·kg-1·d-1,对隐球菌脑膜炎总量可达5~8 g,8~12周为一疗。

  3. 5- 氟胞嘧啶(5-FC):5-FC对隐球菌的最低抑菌浓度为0.09~7.8 mg/mL,但单用5-FC可很快产生耐药性,因此,多与两性霉素B等联合应用,两性霉素B作用于真菌细胞膜,使其通透性发生改变,导致菌体破坏,并使5-FC易于进入真菌细胞膜起作用,因此,联合应用有协同作用。常用剂量为 50~150 mg·kg-1·d-1,分3~4次口服,亦可用1%的5-FC注射液静脉输入。不良反应主要有恶心呕吐、皮疹、寒战、肝、肾、造血系统损害,尤其肝损害者慎用。

  4. 氟康唑:氟康唑为一种广谱三唑类新型抗真菌剂,相对分子质量为306.3,具有水溶性特征,口服吸收完全,能很好地通过血脑屏障进入脑脊液,脑脊液中氟康唑药物浓度可达到血浆药物浓度的90%~100%,半衰期为36 h,80%的氟康唑经肾脏以原型排出,毒副作用,对新生隐球菌的最低抑菌浓度为3.12~6.25 mg/mL。一般首次静脉滴注400 mg,以后可改为200~400 mg/d静脉滴注,直至脑脊液新生隐球菌转阴后改为50~150 mg/d口服,维持3~4个月。初期阶段与两性霉素B联合应用能更快使脑脊液转阴,并减少两性霉素B 的用量和毒副作用。毒副作用:不良反应较轻,少数患者可出现恶心、皮疹、肝酶升高、血钾降低,也有发生Stevens-Johson综合征的报道。

  5. 伊曲康唑:伊曲康唑是一种广谱三唑类抗真菌剂,口服受胃肠道因素影响较大,不易通过血脑屏障进入脑脊液,但在脑组织中有较高的浓度,对隐球菌的最低抑菌浓度为0.01~12.5 mg/mL。我们主张与两性霉素B合用或作为脑脊液转阴后的维持治疗,口服剂量为200~400 mg/d。毒副作用:少数患者出现恶心、呕吐、皮疹、肝酶升高,但一般不影响治疗。

  抗真菌治疗目前主张分期联合治疗。即分初期治疗与维持治疗二个阶段,联合使用抗真菌剂,这样有利于治疗转归的判断及调整抗真菌剂的种类和用量。初期治疗一般持续8~12周,应用两性霉素B与5-FC或三唑类抗真菌剂合用,以尽快使脑脊液新生隐球菌转阴,脑脊液新生隐球菌转阴后,口服三唑类抗真菌剂维持治疗3~4个月,以防复发。

  (二) 降颅压

  对于出现的颅内高压症状,必须及时处理,否则可能发生脑疝引起死亡。可采用20%甘露醇250 mL快速静脉滴注,每6~8 h一次,必要时还可应用25%的白蛋白溶液20 mL加呋塞米(速尿)20~40 mg静脉注射,两者交替应用可加强降颅压效果。此外,还可应用50%的高渗萄萄糖60 mL静脉内注射及 50%甘油糖水口服,也有一定的降颅压作用。如使用脱水利尿剂治疗效果仍不理想,可采用腰椎穿刺法缓慢放出脑脊液以达到减压的目的。对顽固性颅内压增高而以上治疗无效者,可采用脑室引流方法减压。

  (三) 纠正电解质紊乱

  在中枢神经系统隐球菌病患者的治疗过程中,由于大量使用脱水利尿剂以及两性霉素B与皮质激素等,容易造成低血钾及其他水电解质紊乱,应及时复查及时纠正。对低血钾症,一般在治疗过程中应每天静脉补钾4~8 g,口服补钾3~6 g,具体剂量视病情而定。

  (四) 支持疗法

  对于意识清楚的患者应鼓励进食高蛋白高营养食物,增强抵抗力,同时可输入新鲜人血浆或全血,补充各种维生素。对有消瘦、纳呆、失眠等症状的患者,也可按中医扶正祛邪治疗法,应用中药治疗,此外,加强心理护理,增强患者战胜疾病的信心。

  (五) 手术治疗

  对局限性的脑部隐球菌肉芽肿等可采用手术切除,术后根据情况使用全身抗真菌剂治疗,以达到根治目的。


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