膀胱移行细胞癌是怎么引起的？

　　(一)发病原因

　　膀胱肿瘤的发病有两个方面：内在的遗传因素和外在的环境因素，肿瘤发病是复杂的多种因素作用的结果。

　　1.遗传易感性 世界各国膀胱癌的发病率相差可达10倍之多，西欧和北美最高，东欧和一些亚洲国家比较低。有趣的是英国、澳大利亚、新西兰人的遗传学相似，膀胱肿瘤发病率也相似。埃及血吸虫引起膀胱癌在埃及占全部癌的18%。台湾地区移行细胞癌可能与周围血管“黑脚病”有关。膀胱肿瘤和性别年龄关系密切。发病率男性比女性高2～10倍;60岁以后发病率高，可能因为环境的致癌因素要等待比较长的时间。膀胱癌很少在40岁以前发病，而年轻人膀胱癌常为分化良好的乳头状移行细胞癌，治疗后也很少复发。

　　2.危险因素 膀胱癌与环境、职业、吸烟、感染、慢性炎症、结石、异物、盆腔照射、细胞毒化疗药物等有关。现认为25%～27%膀胱癌与职业有关，有1/2男性，1/3女性与吸烟有关。

　　染料纺织工业的产业工人膀胱肿瘤发病率较高，现已公认2-萘胺、1-萘胺、联苯胺、4-硝基双联苯为化学工业致癌物。这些物质经肝脏代谢，还原为α-氨基萘酸，作用于尿路上皮而引起职业性膀胱癌，由于尿液在膀胱中滞留最长，因而泌尿系肿瘤中膀胱癌发病率最高。

　　吸烟发生膀胱癌相对危险性为2～10，且与吸烟量有关。膀胱癌中约1/3有长期吸烟史。吸烟致癌可能因香烟内许多化学致癌质有关。吸烟者尿中色氨酸代谢产物增加50%，吸烟停止后，色氨酸代谢水平可回复正常，已证实色氨酸代谢产物有潜在致癌性。

　　膀胱感染所致膀胱肿瘤是鳞癌，多于移行细胞癌。埃及血吸虫病、结石、膀胱憩室所致慢性膀胱炎常导致鳞癌，80%截瘫病人膀胱有鳞状上皮化生，5%发生鳞癌。尿潴留也可能是膀胱癌的病因。

　　某些药物可引起尿路上皮性肿瘤，目前已肯定止痛药非那西汀，由于与苯胺有相同的化学结构，用量过大，可引起肾盂，膀胱移行细胞癌;另外环磷酰胺也可增加膀胱癌发病的危险性，对肿瘤病人和非肿瘤病人如系统性红斑狼疮，类风湿关节炎等可使膀胱癌发生机会增加9倍。

　　子宫颈癌大剂量骨盆部位放射治疗使膀胱癌发生机会增加到4倍，与放射量和照射时间有关。

　　3.生物学特点 对膀胱癌生物学行为的研究表明膀胱癌的发生是一个多阶段过程，包含了多种基因突变，这些突变又可被分为早期和晚期。早期突变导致了尿路上皮细胞的初始转化。而晚期突变则使恶化的细胞具有浸润性和转移性。膀胱癌基因突变的认定已经有了很大的进展，但没有一种(几种)染色体或基因的改变是所有膀胱肿瘤都具有的，而且各种不同的遗传因素，突变似乎可以导致同样的肿瘤形态的表现，这说明了致癌因素及其作用的DNA靶目标的多样性。迄今尚未发现对膀胱癌发生具有决定性影响的突变，但是，不能因此而否认各种突变在肿瘤发生发展中所起的重要作用，有人假说：膀胱癌的发生有两种途径，其一为不死的干细胞的转化，再一种为病毒感染后基底层细胞转变为不死。这两种途径都包括由浅表性到浸润性最后出现转移的发展过程，在不同的发展阶段有不同的基因突变在起作用。在第1种途径中9q染色体的缺失使干细胞转化为浅表性癌，P53和Rb抑癌基因失活及H-ras的激活使病变进一步发展。第2种途径中最初的变化为病毒性致癌因素使P53和Rb抑癌基因失活，随后其他基因突变导致肿瘤的发生和发展。在癌基因及抑癌基因的研究同时，肿瘤专家们开始关注癌细胞表面向细胞核内信息传递过程，试图揭示肿瘤的发生发展。

　　(二)发病机制

　　正常膀胱尿路上皮为移行上皮，约3～7层厚。正常上皮细胞表面有大的伞状细胞覆盖其下层的一些小细胞，表面的伞状细胞常为双核或多核。细胞的大小和形状随膀胱的扩张程度而发生变化。在深部黏膜，细胞为圆形、椭圆形、长形或柱状，包埋在纤维基底膜上，这种结构使细胞之间可以滑动。当尿路移行上皮对炎症、慢性刺激或致癌物发生反应时，可发生增生性变化(增生和化生)。

　　90%以上的膀胱癌为移行细胞癌，其生长表现为多样性，包括乳头状，无蒂浸润，结节状以及上皮内生长。它具有较大的间变潜能;因此，移行细胞癌可含有梭状细胞、鳞状上皮细胞和腺上皮细胞成分。1/3膀胱癌可出现上述成分。移行细胞癌好发于膀胱三角区基底部和侧壁。但膀胱任何部位均可发生移行细胞癌。大约70%膀胱癌为乳头状，10%为结节状，20%为混合型。根据肿瘤细胞分化程度肿瘤分为Ⅰ级、Ⅱ级和Ⅲ级。Ⅰ级癌指瘤细胞分化良好，移行上皮层次多于7层，细胞呈轻度间变和多形性，核胞质比例增大，从基底到表层细胞的成熟轻度紊乱，有丝分裂像偶见。Ⅱ级癌的瘤细胞从基底层到表层的成熟高度紊乱，极向丧失，核胞质比例明显增大伴核多形性，核仁粗大，有丝分裂像较常见。Ⅲ级癌为低分化型，核多形性显著，有丝分裂像多见，瘤细胞与正常移行上皮几乎无相似之处(图1)。

　　1.肿瘤的扩散 膀胱癌的扩散途径包括肿瘤在原发部位直接浸润蔓延，或经淋巴、血行及种植转移到其他部位。

　　(1)直接扩散：膀胱癌浸润性生长可穿透整个膀胱壁，延伸到膀胱周围脂肪，与盆壁粘连形成固定肿块，或蔓延到顶部腹膜，也可直接扩散至邻近器官。

　　(2)淋巴结转移及血行转移：膀胱癌淋巴结转移较为常见，多为盆腔淋巴结转移(78%)，其中闭孔淋巴结最常见占74%，其次为髂外淋巴结占65%，髂总淋巴结20%，膀胱旁淋巴结少见占16%。远处转移多见于晚期膀胱癌，常见转移部位是肝(38%)、肺(36%)、骨(27%)、肾上腺(21%)、结直肠(13%)等。

　　2.种植性转移 可发生在开放手术术后的腹壁切口，经尿道切除术后损伤的膀胱颈、前列腺以及尿道，但极为罕见。

　　3.TNM分期

　　膀胱肿瘤TNM分期：

　　Tx：原发肿瘤无法评估。

　　To：未发现原发肿瘤。

　　Tls：原发癌。

　　Ta：乳头状瘤，非浸润性乳头状癌。

　　T1：肿瘤侵犯黏膜下层(固有层)。

　　T2：肿瘤侵犯浅肌层。

　　T3a：肿瘤侵犯深肌层。

　　T3b：肿瘤侵犯膀胱周围脂肪。

　　T4：肿瘤侵犯邻近器官，如前列腺/子宫/阴道/盆腔或腹壁。

　　Nx：对淋巴结转移无法作出估计。

　　N0：未发现淋巴结转移。

　　N1：单个淋巴结转移，直径<2cm。

　　N2：单个或多个淋巴结转移，直径2～5cm。

　　N3：单个或多个淋巴结转移，直径>5cm。

　　Mx：远处转移无法作出估计。

　　M0：未发现远处转移。

　　M1：远处转移。