老年人慢性粒细胞白血病的治疗方法有哪些？

　　(一)治疗

　　慢粒的治疗可分为化疗、干扰素治疗和骨髓移植。化学治疗目的是使疾病缓解而非治愈。通过化学治疗使白细胞总数保持在10×109/L，并继续长期无症状。慢粒的各种治疗方法中，骨髓移植治疗有可能疾病痊愈，干扰素可使部分患者达生物学缓解，其他各种治疗方法一般不能改变慢粒的自然病程。

　　1.化学治疗

　　(1)羟基脲(hydroxyurea，Hu)：羟基脲已成为治疗慢粒的首选药物，它是一种核糖核苷酸二磷酸还原酶抑制剂，间接抑制DNA合成，是S期特异性药物。该药作用迅速，用量为1～4g/d，分2～3次服用，数天内即可使白细胞迅速下降。待白细胞降至20×109/L时，剂量减半。当白细胞降至10×109/L时，改用小剂量(0.5～1g/d)维持治疗。需经常检查血象，以便调节药物剂量。副作用较少，包括消化系统症状或皮肤潮红、皮疹等。该药被排出体外迅速，无蓄积作用，亦无后继严重副作用。缩脾作用亦快，白细胞降至正常的时间短于白消安(马利兰)，维持慢性期时间略长于白消安(马利兰)，口服方便。是治疗慢粒慢性期(CML-CP)的一线药物，对加速期亦有效。Hu对慢粒慢性期的血液学缓解率为70%～80%，但不能消减Ph染色体及防止急变。

　　(2)白消安(busulfan，Bu，马利兰)：用药2～3周后外周血白细胞才开始减少，停药后白细胞减少可持续2～4周。故应掌握剂量。初始剂量为4～6mg/d，口服。当白细胞降至20×109/L时宜暂停药，待稳定后改小剂量(1～3天，每次2mg)，使白细胞保持在(7～10)×109/L。个别患者即使剂量不大也可出现骨髓抑制，应提高警惕。长期用药可出现皮肤色素沉着，类似慢性肾上腺皮质功能减退的表现，精液缺乏及停经，此外还有促使急性变的可能。

　　(3)小剂量阿糖胞苷(Ara-C)[15～30mg/(m2·d)，静滴]，不仅可控制病情发展，且可使Ph染色体阳性细胞减少甚或转阴。

　　(4)高三尖杉酯碱(homoharringtonin，HHT)：为我国独创的抗白血病药物。可减少Ph(+)恶性克隆。对骨髓还有显著抑制作用。剂量为2mg/(m2·d)，2周为1个疗程，间歇1～2周可重复给药。

　　(5)靛玉红(indirubin)亦是我国独创的中药中提取的药品。剂量为75～150mg/d，分次口服。用药20～40天白细胞下降，约2个月降至正常水平。血液学缓解率为80.6%，亦不能达遗传学缓解或防止急变，对急变期无效。副作用有腹痛、腹泻、骨关节疼痛等。

　　(6)其他药物：巯嘌呤(6MP)、苯丁酸氮芥(瘤可宁)、环磷酰胺及其他联合化疗亦有效。但只有在上述药物无效时才考虑。

　　(7)慢粒慢性期的强化治疗：慢粒患者经过2～4年的慢性期后，多数病例进入加速期及急变期，由此就提出了在慢性期应用强力联合化疗以改善患者的病程进展。诸如COAP、DOAP等方案，不仅可使中位生存期延长(从30～45个月提高到50～65个月)，并可使1/3～1/2病例的Ph(+)克隆细胞数降至30%以下。但这种方法尚未被广泛采纳。化疗时宜加用别 嘌醇(0.1g，1次/6h)。并保持每天尿量在1500ml以上和尿碱化，防止高尿酸血症肾病。待白细胞下降后停药。

　　2.生物治疗 干扰素α(Interferon-α，IFN-α)治疗慢粒的目的，不仅在于使患者血液学缓解，更重要的是达到细胞遗传学和完全生物学缓解，减少和消除Ph(+)细胞。它可使70%病人达到血液学缓解(HCR)，30%～40%病人获遗传学缓解，少数病A(0～20%)RT-PCR转为阴性，约可使25%病人不发生急变期，中位生存期明显长于Bu或Hu(72个月∶52个月)，但对加速期与急变期无效。剂量为300～900万U/d，皮下注射，每周3～7次，持续用药1～2年。

　　由于干扰素(IFN-α)起效约在治疗后1～3个月，现有较多学者采用Hu与Bu或小剂量阿糖胞苷与干扰素(IFN-α)。目前西方国家已将干扰素(IFN-α)列为治疗CML-CP的一线药物。常见副作用为注射后数小时发生寒战、高烧、全身肌肉关节酸痛，解热镇痛药可减轻此不良反应，但仍有少数病人不能耐受。部分病人多次用药后发热减轻或消失。少见的副作用有体重减轻、免疫性溶血、血小板减少或甲状腺炎。偶有心律不齐、充血性心功能不全或精神抑郁。个别病人因产生抗干扰素(IFN-α)抗体而使药物失效，可暂停药间歇2～4周后再用。

　　3.骨髓移植及外周血干细胞移植

　　(1)同种异体骨髓移植(allo-BMT，ABMT)：传统的化疗不能延长慢粒的慢性期或提高其生存率，唯有骨髓移植才有可能治愈慢粒。长期观察表明，50%～60%的慢粒慢性期患者经ABMT后可获得痊愈。若于加速期或急变期进行移植治疗，其成功率、预后远不如慢性期，目前主张慢粒于发病1年内应进行移植治疗，否则一旦病情进入加速期则疗效及预后完全不同。

　　行骨髓移植应综合考虑以下因素：①患者的年龄及一般情况，随着年龄的增长，移植后GVHD及间质性肺炎的发生率增多。一般认为年龄≤35岁最佳。②疾病的严重程度及各种预后因素。③有无HLA相配的供体。故对老年患者不主张行异体骨髓移植。

　　(2)自体干细胞移植同种异体骨髓移植可治愈慢粒，但受供体和患者年龄限制，仅少数患者可从中受益，而自体造血干细胞移植(ASCT)不受上述2个因素的限制，更有实际应用价值。研究发明，大多数慢粒患者血液和骨髓中含有大量正常造血祖细胞。这些正常造血细胞在体内虽被白血病细胞的增殖优势所抑制，但其功能是完整的。

　　自体移植治疗慢粒的效果优于常规化疗，其5年生存率显著高于常规化疗组。慢性期患者，年龄因素对患者近期疗效有一定的影响。但长期生存率比较，年龄因素无明显的影响。为此自体移植不仅有益于年轻的慢粒患者，大多数老年患者亦有一定疗效。移植后预防性的给予干扰素α有利于正常造血的恢复。

　　4.择优方案

　　(1)慢粒慢性期的治疗：

　　①羟基脲+干扰素α为常用的方案：羟基脲1.0g/次，3 次/d，口服。如果白细胞低于10×109/L，可逐渐减量或停药。白细胞明显增高时，可加用别 嘌醇100mg/次，3 次/d，口服，以预防由于细胞大量破坏而导致的高尿酸血症。干扰素α300 万U，3 次/周，皮注。用药时间需半年以上。

　　干扰素α300万U，3次/周，皮注。用药时间需半年以上。

　　②小剂量阿糖胞苷+干扰素α：本方案在国内外专家认为是最佳方案，既可以获得血液学缓解，又可以获得遗传学缓解，即Ph染色体及bcr/abl融合基因转阴，患者生存期明显延长。

　　阿糖胞苷20mg/m2，2次/d，肌注，每月用药2～3周，需坚持6个月以上。

　　干扰素α 300万U，3次/周，皮注。

　　(2)慢粒急变期的治疗：慢粒患者一旦发生急性变，治疗方案均疗效不佳。如果慢粒急粒变应首选IA方案：

　　伊达比星(去甲氧柔红霉素)(I)10mg，第1～3天，静推。

　　阿糖胞苷(A)100mg，1次/12h，第1～7天，静滴。

　　其次可选择VAC方案：

　　依托泊苷(足叶乙甙;VP-16)100mg，第1～3天，第8～10天，静推。

　　中剂量阿糖胞苷(A)500mg，1次/12h，静点1h以上。

　　卡铂(C)150mg，第1～3天，第8～10天，静滴。

　　5.慢粒的几种特殊情况的处理

　　(1)巨脾：慢粒合并巨脾者，一般不需作脾切除，化疗药物多数有效，慢粒缓解后脾脏即缩小。当巨脾有明显症状者又不适宜手术切除时可考虑局部放疗。巨脾伴明显血小板减少或贫血等脾亢症状需经常输血者，可考虑作脾脏切除。

　　(2)高黏滞血症：慢粒患者呈现高黏滞血症的主要原因是外周血白细胞计数过高(>300×109/L)。治疗可采用白细胞分离术及化疗。待白细胞下降后即减量或停药。

　　(3)血小板增多的处理：国外文献报道，慢粒患者中约有8%的病例于诊断明确时，血小板计数>1000×109/L。慢粒合并血小板增多的治疗可采用γ干扰素或血小板分离术或化疗。一般不主张用32P治疗，亦不宜用阿司匹林治疗。慢粒若于病程晚期出现血小板增多，要警惕可能是急变或加速期的先兆。

　　(4)脾梗死：一般采用保守治疗。重者及梗死反复发作者，可作脾切除。

　　(5)阴茎异常勃起：慢粒患者出现阴茎异常勃起的原因与外周血高白细胞及血小板计数过高有关。文献报道其发生率为1%～2%。治疗主要是针对高白细胞及高血小板计数的治疗。

　　6.治疗展望

　　(1)日本学者首先提出乌比美克(Bestatin)：一种亮氨酸胺肽酶抑制剂可能通过免疫调节或通过纠正CML干细胞的黏附功能使其造血干细胞增殖分化转为正常。他们报道23例Ph+CML慢性期全部达到HCR，其中6例达到遗传学缓解，甚或可使bcr/abl融合基因转录产物消失。现已有国产制品正在临床Ⅱ期试验中。

　　(2)Herbimycin(Benzoquinoid asamycin antibiotic)：为苯奎类环状霉素，是酪氨酸激酶抑制剂。体外实验对CML及Ph(+)ALL细胞株有明显抑制作用，对Ph阴性细胞株无效。实际是对抗酪氨酸激酶活力，不减少bcr/abl的表达。该药尚在体外实验阶段。

　　(3)氟达拉滨(Fludarabin)为治疗慢性淋巴细胞白血病的有效药物：体外实验证明该药能对抗bcr/abl的抑制程度性死亡作用。还有学者将此药列在强化治疗方案之中，但尚未见单项药物治疗CML的报道。

　　(4)基因治疗中以反义寡核苷酸技术的研究最具有吸引力，已有相当数量鼓舞人心的体外实验结果，目前还有一定的技术难关，尚未推广应用，但基因治疗是征服肿瘤的极有希望的疗法。

　　7.疗效标准

　　(1)血液学标准：血液学完全缓解(HCR)：全部症状与体征消失，包括脾肋下摸不到，血象及骨髓象正常，外周血白细胞数≤10×109/L，无不成熟细胞，红细胞数、血红蛋白及小板数正常持续4周以上。

　　血液学部分缓解(PHR)：①白细胞数降至治疗前50%以上或≤20×109/L(2万/mm3)，血红蛋白及血小板数正常，骨髓中原粒加早幼粒细胞低于10%：或②白细胞数正常但仍有幼稚细胞;或③脾较治疗前缩小50%或仍可触及。上述条件持续4周以上。

　　血液学进步：白细胞数及血小板数较治疗前减少50%以上，但未能达到正常血象及骨髓象。脾脏缩小<50%。

　　无效：疗效低于血液学进步。

　　(2)遗传学标准：

　　遗传学完全缓解：无Ph染色体。

　　主要遗传学缓解：Ph染色体<35%。

　　次要遗传学缓解：Ph染色体占35%～99%。

　　基因缓解：血液学缓解与遗传学完全缓解外无bcr基因重排或RT-PCR bcr/abl mRNA转阴。

　　(二)预后

　　慢粒白血病化疗后中位生存期为39～47个月。5年生存率为25%～50%，个别可生存10～20年。加速期病人存活期12～18个月，仍有部分病人经治疗后再次回到慢性期，一旦急变，则存活期仅为3～6个月，甚少超过1年。

　　预后不良因素：①老年;②巨脾;③血中原粒细胞数过高;④嗜酸、嗜碱性粒细胞增多;⑤Ph染色体阴性者;⑥骨髓纤维化明显。慢粒患者的死亡原因为急性变、感染、出血、浸润及全身衰竭