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如上所述，最主要的鉴别诊断是与肺癌，或更进一步地说是需要周围型肺癌。肺癌越小，越靠外围，其作为恶性病变的分叶、毛刺、胸膜牵引征越不明显，而与球形肺炎相混淆。有人认为胸片上球型病灶的一半以上边缘模糊为肺炎表现，相反肺癌大部边缘清晰。
另外是肺栓塞，近来发现越来越多。有人总结其外围的病灶呈“楔状影”的典型表现者并不多见，而多表现为球型或类圆形，也是需要注意鉴别的。
典型的肺炎病灶大都在1～2周内消退吸收。有人统计大叶肺炎病灶67.4%在18天内吸收。Lslael等人认为87%肺炎可在4周内吸收，正常吸收4周以上者称之为延迟吸收，8周以上者为不全吸收。球形肺炎无论从病灶部位，还是从病原性上，与大叶肺炎有所不同。多数作者赞成在1～2个月内一边努力从做各方面的鉴别诊断，一方面积极抗感染治疗(包括抗结核治疗)，消散迁延的病灶是令人不安的难题。作者见有长达半年才吸收的球形病灶，因患者胆小多次拒绝手术，而后自愈。当然也多次服药，均因无效而中止。
CT和经皮肺穿刺活检为球形病灶的确诊提供了有效的手段。CT对病灶的密度、边缘、支气管造影等更为确切。村田等人研究了球形肺炎吸收前后的高分辨率CT(HRCT)表现，认为此种检查对鉴别诊断有帮助。炎症内部均匀，小的肿瘤因变性而不匀，尤其是鳞癌。末梢性小型肿瘤与血管关系密切，而与炎症关系不大。有人认为炎症不涉及两根以上有关血管，也有的说炎症几乎与肺静脉无关。村田的3例有多支引进引出的动静脉，块影消失后“血管影”亦消失，恢复原状。球形肺炎的HRCT下表现还有近端支气管扩张、支气管壁增厚、附近血管的不整像，灶周的支气管血管成束(bundle)的不整像，都对诊断有帮助。经皮肺穿刺对大多数病灶，对绝大多数癌性病灶都能确诊，应向社会广为解释，以求得患者的配合，以免误诊。