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糖尿病性肾病
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糖尿病性肾病是怎么引起的?

  (一)发病原因

  DN的病因和发病机制目前尚不十分明确,一般认为可能为多因素所致,主要包括代谢紊乱、肾小球血流动力学改变和遗传易感性等,其中代谢紊乱可能为其先决条件。

  (二)发病机制

  1.代谢紊乱 包括糖代谢紊乱和脂代谢紊乱,主要为高血糖。

  (1)肾小球组织蛋白的非酶糖化:蛋白质的非酶糖化可改变GBM和系膜区基质蛋白的理化特性,促进GBM通透性增加、GBM增厚和系膜区基质增加。上述作用已在动物实验中应用氨基胍直接阻断组织蛋白的非酶糖化而证实。

  (2)山梨醇旁路代谢的活化:可损害肾小球毛细血管内皮细胞和足突的功能和结构,破坏GBM结构的完整性,尿蛋白排泄增加。醛糖还原抑制剂对其有一定的防治作用。

  (3)蛋白激酶C活性增加:高血糖可激活细胞内蛋白激酶C信息传导途径,导致一系列生化和病理生理改变,参与DN的发生和发展。应用其拮抗药或抑制剂可一定程度上防治DN的发生。高血糖的上述病理生理作用详见第十二章糖尿病慢性并发症的发生机制。

  (4)高血糖可使肾小球系膜细胞表达和合成胶原蛋白(Ⅰ型、Ⅱ型和Ⅳ型胶原蛋白),层黏蛋白及纤维连接蛋白等增加,加之非酶糖化使上述蛋白的降解减慢,促进系膜区细胞外基质增加和扩张。

  (5)细胞因子:体外试验、动物实验及一些临床病理分子生物学研究报道,高血糖可使肾实质细胞(主要包括系膜细胞和肾小管细胞等)表达和合成多种细胞因子如β-转化生长因子(TGF-β)、结缔组织生长因子(CTGF)、血小板衍生生长因子(PDGF)、胰岛素样生长因子-1(IGF-1)、肿瘤坏死因子(TNF)、内皮素(ET)、白介素-1(IL-1)、白介素-6(IL-6)及白介素-8(IL-8)、纤溶酶原激活物抑制物-1(PAI-1)等增加,因此在细胞因子水平阻断其病理作用,是今后值得研究的防治DN的重要途径之一。

  ①TGF-β:是一种活性多肽,已证实其在组织细胞表达和分泌增加与机体多种组织器官的纤维化有关。糖尿病时,体外和动物实验显示在高血糖和肾内血管紧张素Ⅱ(Ang-Ⅱ)浓度增高等多种因素刺激下,肾小球系膜细胞表达TGF-β1mRNA增强,TGF-β1合成分泌增加,来自DN患者的肾小球显示有相似的TGF-β1mRNA表达增加。肾组织TGF-β产生增加与系膜区细胞外基质堆积有关,并促进肾小球硬化。TGF-γ几乎刺激所有组织细胞对细胞外基质成分如Ⅰ~Ⅳ胶原蛋白、各种糖蛋白和纤维连接蛋白的表达;抑制蛋白酶的活性,延缓细胞外基质的降解,此外,其尚有抗炎和抗细胞分化的功能等。在糖尿病动物模型中,应用胰岛素使血糖获得良好控制和服用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或AT1拮抗药可降低肾小球升高的TGF-βmRNA的表达,降低肾组织TGF-β的水平,减少TGF-β诱导的细胞外基质蛋白的产生。进一步动物实验应用TGF-β抗血清和拮抗药亦显示可预防或减少肾小球多种基质蛋白的产生,减轻糖尿病肾病的发生。另外,通过将TGF-β基因转染给正常大鼠肾脏可升高肾小球TGF-β的产生和导致较快的肾小球硬化,而应用生物学技术敲除TGF-β基因可明显防治肾小球的纤维化。鉴于上述结果有人提出应用TGF-β拮抗药防治DN的观点,但尚待研究观察。

  ②CFGF:人类CTGF由Bradham首次于1991年在人体静脉内皮细胞的培养液中发现。它广泛表达于成人各种组织器官如心、脑、肺、肝、肾等,特别在肾脏有较高表达。CTGF蛋白为肝素结合型,含349个氨基酸,是一种富含半胱氨酸的内分泌型多肽,可由成纤维细胞、平滑肌细胞和内皮细胞合成分泌,它具有趋化细胞、促进细胞黏附、促进成纤维细胞增殖和生长、促进细胞外基质(如Ⅰ型胶原、纤维连接蛋白和整合素等)合成分泌等作用,与肾脏的肾小球硬化有十分密切的关系。CTGF是TGF-β的下游因子,介导TGF-β的作用,同时TGF-β尚能进一步刺激肾小管上皮细胞和肾小管间质细胞等合成和分泌CTGF增加,后者又可通过旁分泌和自分泌的形式发挥作用。在生理状态下,肾小球壁层和脏层上皮细胞、肾间质成纤维细胞、肾小管上皮细胞和管周毛细血管内皮细胞均可分泌少量的CTGF,但在一些病理状态下,特别是在伴有细胞增生和细胞外基质合成的肾小球系膜区和肾小管间质病变区,CTGF表达量明显增加。动物实验显示糖尿病大鼠或小鼠肾小球CTGFmRNA水平明显增高,高糖培养的肾小球系膜细胞CTGFmRNA表达明显增多;临床研究也发现糖尿病肾病患者,其肾小球和肾小管间质区CTGFmRNA表达显著增加。阻断TGF-β的作用可减轻或延缓肾小球硬化,但TGF-β作用的靶细胞较多,功能比较复杂,完全阻断其作用可能产生一些不良作用,而CTGF在生理状态表达水平较低,生物学效应较单一,可能仅介导TGF-β的促纤维化效应,因此,阻断CTGF的表达或抑制其活性可能是一种更特异、更有效的防治肾小球硬化的手段。

  ③PDGF:是一种多肽类生长因子,主要来源于血小板,现已知其他组织细胞如巨核细胞、内皮细胞和肾小球系膜细胞等亦合成和分泌PDGF,系膜细胞不仅能合成和分泌PDGF,同时拥有PDGF受体并通过自分泌机制促进其自身合成和分泌PDGF。它在许多刺激物,如高血糖、TGF-β、TNF、Ang-Ⅱ、ET、凝血酶、LDL、蛋白激酶C激动药等及其自身的刺激下表达增强。在糖尿病早期肾脏肥大和DN的发生机制中占据一定位置。PDGF是强有力的促有丝分裂原,是系膜细胞分裂增殖的启动信号,系膜细胞PDGF和PDGF受体的表达增强维持着系膜细胞的持续增生,结果表现为系膜细胞的持续增生和肾小球肥大,加之PDGF可趋化继发性巨噬细胞的参与,最终促进肾小球硬化。此外,将PDGF输入离体灌流的肾小球中可以引起血流速度减慢和阻力增加,导致肾小球毛细血管内压力显著升高;PDGF还可直接或间接通过释放其他生长因子而调节肾小球系膜细胞的代谢,近来研究发现PDGF可以刺激肾小球系膜细胞释放TGF-β,而TGF-β已被证实是一种调节肾小球多种系膜基质蛋白的重要细胞因子。

  ④IGF:又称生长介素(somatotropin),包括IGF-Ⅰ和IGF-Ⅱ,循环中IGF主要由肝脏合成和分泌。研究证实肾脏组织中存在IGF-Ⅰ和IGF -Ⅱ受体,而且亦是IGF-Ⅰ的一个重要合成部位,甚至在培养的肾小球系膜细胞上亦存在IGF-Ⅰ受体,并可通过自分泌机制反馈刺激其自身合成和分泌IGF-Ⅰ,因此IGF-Ⅰ亦是一种自分泌因子。直接给大鼠输注IGF-Ⅰ可使肾血流量和肾小球滤过率迅速升高,并在停止输注后仍可持续大约100 min。IGF-Ⅰ尚通过促进系膜细胞生长增殖和分泌基质,使肾脏体积和肾小球系膜区扩大;IGF-Ⅰ尚可使Ang-Ⅱ与系膜细胞上的受体亲和力增强,间接刺激系膜细胞增殖和分泌细胞外基质,说明IGF亦参与了DN的发生和发展。

  ⑤TNF:是一种与TGF-β有许多相似特性的一种多功能的生物活性因子。动物实验报道糖尿病大鼠肾小球合成和分泌TNF增加,而氨基胍类药物可使其产生减少,提示TNF产生增加可能与蛋白质非酶糖化终末产物形成增加有关。TNF对系膜细胞的影响是多方面的:可单独或与白介素-1协同增加系膜细胞前列腺素的合成,改变系膜细胞的结构和功能;促进系膜细胞增殖和合成分泌细胞外基质;同时对系膜细胞内活性氧代谢产物的形成亦具有促进作用,其中包括过氧化物阴离子和过氧化氢的形成,造成组织的损伤。

  ⑥ET:是由21个氨基酸组成的一种具有强烈缩血管和促进细胞生长增殖的活性多肽,1988年首先由猪的主动脉血管内皮细胞分离获得,称ET-1,随后发现此家族尚有ET-2和ET-3。内皮细胞是合成和分泌ET的组织细胞,近来研究发现,肾脏多种实质细胞(血管内皮细胞、系膜细胞、肾小管上皮细胞和肾小球旁细胞等)亦丰富地表达ET基因,合成和分泌ET,并拥有ET受体,尤其是ET-1,参与多种肾脏疾病的病理生理过程。糖尿病动物模型显示,糖尿病大鼠肾实质细胞表达ET-1mRNA随病程的延长而增加,明显高于非糖尿病对照组;临床研究亦发现糖尿病患者尿ET排泄随尿白蛋白的排泄增加而明显增加。应用胰岛素控制血糖或给予特异性ETa受体拮抗药或服用ACEI或AT1拮抗药阻断Ang-Ⅱ的作用可减轻糖尿病肾组织细胞增高的ET表达、合成和分泌,减少DN患者尿ET排泄。ET对肾脏具有多种病理生理作用:直接收缩肾血管,尤其是肾小球出球小动脉,升高肾小球内压;活化系膜细胞磷脂酶A2,促进血栓素X2的合成,亦致肾小球血管阻力增加;促进系膜细胞DNA合成和有丝分裂而产生生长增殖作用,并使其合成和分泌细胞外基质增加,促进肾小球上皮细胞合成蛋白多糖增加,致系膜区扩张和GBM增厚;促进系膜细胞合成和释放TNF和PDGF;刺激肾髓质细胞产生氧自由基和过氧化氢增加;促进肾小球脏层上皮细胞分泌纤维蛋白溶酶原活化因子和刺激血管内皮细胞合成和释放凝血酶,促进血小板聚集和微血栓形成

  ⑦白介素(IL):肾小球系膜细胞和上皮细胞均可合成和分泌IL-1,且系膜细胞表面拥有IL-1受体,亦可通过自分泌的形式作用于系膜细胞本身,产生一系列生化和生理功能反应。IL-1与其他细胞因子协同刺激系膜细胞分裂增殖和合成分泌基质蛋白;促进系膜细胞分泌中性蛋白酶和超氧阴离子产生增加,使基底膜降解和破坏;促进系膜细胞合成释放IL-1、IL-6和IL-8。IL-6是一种能够促进一系列细胞(包括肾小球系膜细胞)增殖分化,调节细胞免疫反应和血细胞生成的多功能细胞因子,体外培养显示其对系膜细胞生长增殖的诱导作用有赖于血清的存在,PDGF、IL-1、TNF、小牛血清和细菌的脂多糖可使系膜细胞IL-6的产生成倍增加,IL-6反过来亦刺激系膜细胞合成和分泌PDGF、IL-1、TNF、TGF-β及IL-8等细胞因子,促进肾小球硬化。IL-8:实验结果表明,系膜细胞在IL-1、TNF和细菌内毒素刺激下释放的中性粒细胞化学趋化因子就是IL-8,可能在介导肾小球局部炎症反应中起重要作用。

  ⑧PAI-1:是一种蛋白酶,是血液中纤溶酶原激活物最有效的生理性抑制剂,它通过与纤溶酶原激活剂结合以抑制其酶活性,从而抑制纤溶酶原转化为纤溶酶。纤溶酶在体内可降解多种基质蛋白如Ⅳ型胶原、纤维连接蛋白、层黏素、蛋白多糖和纤维蛋白等,并可以激活基质金属蛋白酶和胶原蛋白降解酶。增加PAI-1含量可明显减少纤溶酶的产生;体外研究显示在培养的人肾小球系膜细胞中,利用单克隆抗体阻断PAI-l的活性后,基质产生明显减少;在试验诱导的肾病模型中,敲除PAI-1基因的小鼠肾间质纤维化明显减轻。由此可见,PAI-1可能是调节肾小球基质含量的重要因子。正常状态下,肾脏组织中无法检测到PAI-1,但在许多肾病的动物模型中,PAI-1表达增加。PAI-l的量受到血管紧张素Ⅱ和TGF-β的影响,血管紧张素Ⅱ非压力依赖性增加PAI-1mRNA及其蛋白的表达水平,TGF-β也能增加PAI-1的表达量。因此,通过多种途径阻断或消除TGF-β和PAI-1的作用,将可能阻断或明显延缓肾小球硬化的发生和发展。

  2.高脂血症 脂质代谢紊乱参与了肾小球硬化(包括DN)和肾小管的损伤,近年来对此已引起广泛重视。糖尿病患者常伴有脂质代谢紊乱,DN的出现进一步加重之,尤其糖尿病患者与非糖尿病患者相比常伴氧化和糖化修饰的LDL增高。高脂血症促进肾小球硬化的机制可能为:①脂质在肾小球和肾间质沉积,沉积的脂质可进一步被氧化和糖化,巨噬细胞向肾小球聚集,吞噬摄取已被修饰的LDL,转为泡沫细胞,促进肾小球硬化;②巨噬细胞和泡沫细胞释放的细胞因子如:PDGF、IGF-1、TGF-β和TNF等增加,进一步刺激系膜细胞增殖和分泌细胞外基质;释放各种化学趋化因子使巨噬细胞和单核细胞在系膜区聚集;巨噬细胞和泡沫细胞释放活性氧使沉积的LDL进一步氧化,介导肾小球和肾间质的损伤,氧化LDL尚通过作用于血管内皮细胞而使肾小球内压增高;③有学者认为高脂血症对内皮细胞有直接的毒性作用,同时亦刺激系膜细胞增殖。

  3.肾小球血流动力学改变对DN的影响 1982年Brenner和Hostetter等提出肾小球高滤过学说,他们认为:在各种基础疾病引致肾小球高滤过后,持续的肾小球高灌注、高滤过,其中尤其是肾小球跨壁毛细血管静水压升高,可损害肾小球,加速肾小球硬化和肾功能衰竭。近年来许多动物实验和临床研究提示肾小球血流动力学改变在DN的发生和发展中起着重要作用,甚至可能是DN的始动因素。多年来人们一直注意到1型糖尿病的早期存在肾小球高滤过,其肾小球滤过率(GFR)可较正常人增高15%~40%,最近对2型糖尿病进行了较多的研究,亦发现相似的现象,有报告新诊断的2型糖尿病伴血压正常、无蛋白尿者45%存在肾小球高滤过,滤过分数亦增加,提示肾小球毛细血管内压增加。Mogensen等提出糖尿病伴肾小球高滤过者较无高滤过者易发生蛋白尿和肾小球硬化,但尚有争议;Sampson等报道,6例仅有单侧肾脏(该肾代偿性高滤过和肾小球囊内高压)的1型糖尿病患者皆发生DN;临床还发现糖尿病伴单侧肾动脉狭窄的患者,未狭窄一侧肾脏发生典型的DN形态学改变,而狭窄侧肾脏(该肾GFR和肾小球内压明显低于对侧)则受到保护而未发生明显DN改变;动物实验亦显示相似的结果,早期糖尿病大鼠整个肾脏及单个肾单位的GFR较正常大鼠增加40%,肾脏人球血管阻力的降低可使肾小球毛细血管血流增加和促使全身血压易传递影响到肾小球毛细血管网,结果GFR和肾小球内压增加;有作者进一步研究单侧肾动脉钳夹对DN的影响,结果显示未用夹子血压正常的糖尿病大鼠双侧肾小球病变一致,而采用单侧肾动脉钳夹的糖尿病大鼠两侧肾脏病变明显不一致,未用肾动脉夹侧肾脏受全身血压的影响,其肾小球病变比较严重,而用动脉夹侧肾脏病变明显较轻;给糖尿病动物饲以高蛋白饮食,致GFR进一步升高,加速GBM增厚、系膜区扩张和蛋白尿增加。而应用血管紧张素转换酶抑制剂(ACEI)或TA1受体拮抗药抑制肾内Ang-Ⅱ形成,相对扩张肾小球出球小动脉,明显降低肾小球内高压,可显著预防或延缓糖尿病动物蛋白尿排泄增加和肾小球硬化的发生和进展。

  上述资料强烈提示肾小球血流动力学改变对DN的发生和发展有重要影响,现认为持续肾小球高灌注,尤其是持续肾小球内高压,可通过以下机制对肾小球产生损害作用:①持续肾小球高滤过和肾小球内高压,可损害肾小球毛细血管内皮细胞,滤过膜通透性增加,血浆大分子物质渗出系膜区增加,加之糖尿病时系膜细胞清除大分子物质能力降低,加重系膜区阻塞;另外,大分子物质在系膜区堆积过多可进一步刺激系膜细胞增殖,系膜基质产生,引致系膜区扩张,加速肾小球硬化;②持续肾小球内高压可刺激肾小球滤过膜上皮细胞胶原蛋白合成增加致GBM增厚;同时肾小球内高压可能传递至系膜细胞,亦刺激系膜细胞基质产生增加。在肾小球系膜的培养中,周期性过度伸展可使胶原蛋白、层黏蛋白、纤维连接蛋白、TGF-β及Ang-Ⅱ受体mRNA合成和表达增加。

  4.糖尿病肾小球血流动力学改变的发生机制 已知决定GFR的4个主要因素为:①肾小球血浆流量(RPF)影响平均超滤压,与GFR直接相关;②肾小球跨壁毛细血管静水压,在动物实验中可采用微穿刺技术直接测定,在人类目前尚不能直接测定,可利用滤过分数间接反映;③血浆胶体渗透压;④肾小球超滤系数,即毛细血管静水传导性与毛细血管滤过面积的乘积。糖尿病肾小球血流动力学改变的机制尚不十分明确,其肾小球高滤过和肾小球内高压主要可能由肾血管扩张(尤其是肾小球入球小动脉相对扩张),致RPF增加和肾小球内压增高所致,另外,肾脏体积增大及肾小球肥大亦与肾小球高滤过部分有关。导致上述血流动力学改变的原因现认为主要可能与高血糖、蛋白质摄入过多和高血压或高血压遗传倾向等有关。

  (1)高血糖和(或)胰岛素分泌减少:高血糖是糖尿病的特征性表现,在1型糖尿病和2型糖尿病患者中,通过治疗随着血糖的下降,GFR亦减低。在糖尿病大鼠中,应用胰岛素使血糖正常可逆转肾小球高滤过,减低肾小球毛细血管内静水压,而且在正常的大鼠中输入含有早期糖化产物的血液可使正常大鼠产生肾小球高滤过。糖尿病高血糖引致肾小球高滤过可能与以下因素有关:血浆心钠素水平的增高;糖尿病早期的内皮细胞衍生的松弛因子(NO)的活性或水平增高,可扩张肾血管;肾小球组织细胞Ang-Ⅱ和血栓素受体的位点减少;血管对儿茶酚胺和Ang-Ⅱ的反应低下;肾小球-肾小管反馈的迟钝等均可能参与肾小球血流动力学改变。微穿刺研究显示输注心钠素可使动物GFR升高,主要由于肾小球入球小动脉阻力相对降低,RPF及肾小球内压增高所致;在糖尿病大鼠中应用心钠素抗体或特异性心钠素受体拮抗药阻断心钠素的作用可使肾小球高滤过减轻。肾小球扩血管性前列腺素合成增加是另一种可能的机制,应用前列腺素合成酶抑制剂可使RPF、GFR和肾小球内压降低。与高血糖有关的山梨醇代谢旁路活化、肌醇代谢紊乱和蛋白激酶C活性增强亦与肾小球高滤过有关,应用醛糖还原抑制剂、补充肌醇和使用蛋白激酶C拮抗药可降低肾小球高滤过和延缓蛋白尿的发生。糖尿病患者常同时伴有生长激素和胰升糖素的增加,可能也参与肾小球高滤过的形成。

  (2)蛋白质摄入过多:动物实验显示蛋白质摄入可升高GFR,高蛋白摄入可使糖尿病动物和糖尿病患者已升高的GFR进一步加剧,从而加速DN的发生。适当限制蛋白质摄入可减轻肾小球高滤过,防治或延缓DN的发生和发展,降低GFR的下降速度。有临床研究给健康人摄入高蛋白饮食或输注氨基酸,结果使其GFR上升30%~40%;限制蛋白质摄入可使1型糖尿病患者高滤过减轻,提示糖尿病患者早期肾脏高灌注部分可能与蛋白质摄入过多有关。有学者研究认为血浆氨基酸浓度生理性升高对糖尿病患者早期已增强的肾小球血流动力学反应是有害的,并建议接受常规治疗的糖尿病患者应避免高蛋白饮食。因高蛋白摄入后,肾血管扩张,尤其是入球小动脉相对扩张,致RPF和肾小球内压增高,GFR上升。这种扩血管作用可能由肾脏局部前列腺素合成增加介导或依赖于胰升糖素分泌增加及球-管平衡的改变所致。

  (3)原发性高血压或其遗传倾向:正常情况下,肾小球入球小动脉随着血压的升高而相应的收缩,从而保持肾小球血流动力学相对稳定,而在糖尿病高血糖情况下,肾血管常存在自身调节功能障碍,高血压促使肾小球入球小动脉扩张,加重肾小球内高压,促进蛋白尿和肾小球硬化的发生。临床流行病学调查表明:与无高血压者相比,有高血压的糖尿病患者肾脏病变的发生率高且进展速度明显加快。一些研究认为原发性高血压或其遗传倾向与DN发生的易感性有关,并认为伴原发性高血压或其遗传倾向的糖尿病患者存在肾血管自身调节缺陷,发现红细胞膜上钠-锂反转移活性增高(原发性高血压遗传标志之一)的糖尿病患者呈现肾小球高滤过;进一步研究还发现红细胞膜上钠-锂反转移活性增高的糖尿病患者其肾血管对Ang-Ⅱ的缩血管反应有缺陷,结果入球小动脉扩张,RPF增加和肾小球内压增高而呈肾小球高滤过,对DN易感。

  5.遗传易感性对DN的影响 代谢紊乱在DN发生发展中的作用一直受到重视并被充分肯定,肾小球血流动力学改变对促进DN的发生和进展也具有很大作用,但上述改变不能解释如下现象:①临床上仅30%~40%的1型糖尿病患者最终发生:DN和肾功能衰竭,DN的发病高峰在糖尿病病程的15~20年间,嗣后DN发生的危险性明显下降;②DN的发生发展与糖尿病的病情控制缺乏完全的一致性,临床上有20%~25%的糖尿病患者不论血糖控制好坏,患病多年从不发生严重的糖尿病慢性并发症,而约5%的糖尿病患者在短期内,即使血糖控制良好,却发生严重的糖尿病慢性并发症;③DN的发生存在家族聚集性。最强有力的支持证据来自家族研究,最近有两个研究报告:在2个或2个以上兄弟姐妹有1型糖尿病的家族中发现,如果先证者(注:指一个家族中最先发现有某种遗传病的个体)有DN,其他兄弟姐妹发生糖尿病肾脏疾病(diabetic kidney disease,DKD)的可能性要明显高于先证者无DN的兄弟姐妹。因两个研究在查证时存在一些偏倚,故家族聚集程度的估计有很大不同,但两个研究均证实:先证者不伴DN的兄弟姐妹发生DKD的危险性低,分别为17%和22%,而先证者伴DN的兄弟姐妹发生DKD的危险性分别为83%和43%。最近Joslin糖尿病中心试图准确估计DKD的家族聚集性,查证了一大组糖尿病家族,结果以累积患病率表示,在发生糖尿病25年后,先证者伴DN的兄弟姐妹发生DKD的危险性为70%,而先证者无DKD的兄弟姐妹发生DKD的危险性仅20%。一些研究证实在2型糖尿病患者中亦存在DKD的家族聚集性,首先证实在美国Pima印第安人中存在该现象,在两代均有糖尿病的家族中,如果糖尿病父母均无蛋白尿,子代蛋白尿的发生率为14%,父母之一有蛋白尿,子代蛋白尿的发生率为23%,如父母均有蛋白尿,子代蛋白尿的发生率则达46%。随后,在白人和黑人中亦证实2型糖尿病存在DKD的家族聚集性。上述资料强烈提示遗传因素可能是部分决定一些糖尿病患者易于发生DN的一个重要危险因素。

  (1)原发性高血压遗传倾向:临床研究发现DN患者常伴高血压,而未发生DN患者,尽管病程明显较长,血压仍保持正常或处于正常低值水平;双亲的原发性高血压与其后代1型糖尿病患者DKD发生的危险性有关,病例对照研究报告DN患者非糖尿病双亲血压明显高于不伴DN患者非糖尿病双亲血压。红细胞膜钠-锂反转移最大速率是原发性高血压的一个表现型,伴DN患者红细胞膜上钠-锂反转移活性明显高于无DN的糖尿病患者。有报告正常、微量和大量白蛋白尿的糖尿病患者红细胞膜钠-锂反转移活性增高的发生率分别为21.5%、42.8%和51.7%。白细胞膜钠-氢反转移活性增高是原发性高血压遗传易感性的另一标志,有报告糖尿病伴白蛋白尿者其白细胞膜上钠-氢反转移活性及细胞内pH值较不伴蛋白尿糖尿病患者及健康对照组明显为高,提示原发性高血压的遗传倾向与DN密切有关。有学者发现红细胞膜钠-锂反转移活性增高的糖尿病患者肾血管对Ang-Ⅱ的缩血管反应缺陷,肾小球入球小动脉相对扩张,因而系统性血压较易直接传递至肾小球微循环,致肾小球毛细血管静水压增高和RPF增加,肾小球高滤过,对DN易感。有学者提出红细胞膜钠-锂反转移活性和白细胞膜钠-氢反转移活性可被作为预测DN的标志,但尚有争议,有待进一步研究。另需注意的是原发性高血压遗传倾向增加DN的危险性主要在血糖控制不佳的情况下发挥作用,有大规模的临床研究观察到血糖持续高于11.1mmol/L或HbAlc达8.1%时,原发性高血压遗传倾向增加DN发生的危险性才明显增加。

  (2)硫酸肝素蛋白多糖代谢:Deckelt等提出糖尿病患者蛋白尿及其相关并发症的发生和发展与硫酸肝素蛋白多糖(HSPG)代谢有关的酶(如N-脱乙酰化酶)的遗传多态现象有关。HSPG是肾小球基底膜、系膜及血管壁葡糖胺聚糖的主要成分,对肾小球滤过膜及血管壁阴电荷及其结构完整性的维持起重要作用并可强烈抑制系膜细胞的生长增殖。动物实验显示,糖尿病大鼠早期肾小球HSPG含量减少,给大鼠注射HSPG单克隆抗体能引起急性剂量依赖的选择性蛋白尿。内皮细胞、系膜细胞及心肌内膜细胞等均可合成HSPG,HSPG首先在高尔基体内硫酸化(正是硫酸基团赋予其重要的阴电荷),而肝素的硫酸化必须在肝素去乙酰化之后进行(关键酶为N-脱乙酰化酶)后,才结合到浆膜、基底膜和血管外基质。那些易于发生蛋白尿的糖尿病患者体内N-脱乙酰化酶及其同工酶对血糖控制不良(HbAlc>8%)较敏感,酶活性受抑制从而致肾小球基底膜及系膜区HSPG含量明显减少,肾小球滤过膜电荷和结构屏障受损,导致蛋白尿和进行性肾小球系膜区扩张;相反,那些N-脱乙酰化酶及其同工酶在高血糖状态下活性不易受抑制的糖尿病患者则不易发生蛋白尿及其他相关并发症。

  (3)醛糖还原酶活性个体差异:高血糖致山梨醇旁路代谢活化,促进糖尿病慢性并发症的发生,该通路中第一个关键酶为醛糖还原酶(AR),其催化葡萄糖转化为山梨醇,然后再经山梨醇脱氢酶分解为果糖。然而糖尿病患者体内AR活性存在很大个体差异性,在相同高血糖情况下,那些伴AR高活性的糖尿病患者对糖尿病慢性并发症易感。Hamado等报告在相同血浆葡萄糖浓度的情况下,那些伴AR高活性的糖尿病患者与伴低活性糖尿病患者相比,组织细胞内有较多的山梨醇堆积,并发现那些短期内发生糖尿病微血管并发症的患者红细胞AR活性明显高于那些病程>25年却不伴明显糖尿病慢性并发症的患者,如果一个糖尿病患者的红细胞AR活性大于非糖尿病患者均值加两个标准差,此组糖尿病患者发生一个或几个严重并发症危险性较AR活性小于非糖尿病均值加两个标准差者几乎高5倍(4.76倍),提示糖尿病患者个体间AR活性的不同可能与某些患者易于发生并发症部分有关。红细胞AR活性的测定可能对发现对产生糖尿病并发症高度危险性的糖尿病患者有预测作用,亦可能有助发现对AR抑制剂药物反应最好的糖尿病患者。基础研究证实AR基因位于染色体7q35区,并发现3种可能与糖尿病微血管并发症发生有关的AR基因突变或多态性,它们是第8内含子第95个核苷酸处A被C取代,产生一个新的限制性内切酶BamHI酶切位点;转录起始点上游2.1kb处的高度多态性微卫星DNA序列(AC)。二核苷酸重复序列;启动子区的C(-106)T多态性。另外,有作者假设山梨醇代谢通路中另一个酶——山梨醇脱氢酶个体差异可能亦与糖尿病慢性并发症的易感性有关,那些伴低活性山梨醇脱氢酶的患者处于发生糖尿病慢性并发症的高危状态,相反,在相同高血糖情况下,伴高山梨醇脱氢酶活性的患者则对糖尿病慢性并发症的发生具有保护性,最终上述理论尚有待更多研究予以证实。

  (4)血管紧张素Ⅰ转化酶(ACE):最近研究报告ACE基因多态性与DN发生有关。ACE催化十肽血管紧张素Ⅰ转化为强缩血管物质——八肽血管紧张素Ⅱ(Ang-Ⅱ),并灭活有舒血管作用的缓激肽,ACE通过Ang-Ⅱ的形成和影响激肽代谢来调节系统性血压和肾脏血流动力学。个体内血浆ACE水平很稳定,但不同个体间相差可达5倍,环境因素和激素调节不能完全解释这种差异,血浆及细胞内ACE水平主要由先天决定,ACE基因多态性和血浆ACE水平密切相关,近来研究表明,ACE基因第16内含子插入/缺失(insertion/deletion,I/D)多态现象与ACE水平有关,插入纯合子(表现型Ⅱ),血浆ACE水平较低,而缺失型纯合子(DD)血浆ACE水平较高。有研究发现在病程相同的情况下,DN患者与非DN患者相比,缺失型等位基因的频率显著增高,血浆ACE水平明显升高,并建议插入纯合子是DN危险性低的一个标志,但尚有不同意见。一般报告DD型ACE基因多态的糖尿病患者,其血浆ACE水平较高,从而催化产生较多的Ang-Ⅱ,尤其是肾内Ang-Ⅱ产生增加,由此产生病理作用:①增加肾脏近曲小管钠离子的回吸收,增加血容量;②使肾小球出球小动脉相对收缩,增加肾小球内压和肾小球滤过率;③促进肾小球系膜细胞生长增殖和合成分泌血管外基质;④刺激系膜细胞表达内皮素和PDGF等细胞因子而间接发挥作用。

  6.一氧化氮合酶(NOS)基因 NOS包括内皮型NOS(eNOS)、神经型NOS(nNOS)和诱生型NOS(iNOS)。eNOS产生的NO可扩张血管、调节血压、改变局部血流、抑制血小板聚集和抗平滑肌细胞增殖等;iNOS产生的NO在炎症和免疫反应中起细胞毒和细胞抑制作用;nNOS产生的NO以递质的形式参与神经信息传导和内分泌调节。NO参与糖尿病微血管并发症的发生,在糖尿病早期,由于iNOS生成过量的NO,通过细胞毒与细胞抑制作用参与并发症的损伤机制,如肾小球高滤过、局部血流加快、微血管通透性增加、肾小管和血管内皮损伤,而在糖尿病慢性并发症的晚期阶段,由于糖化终末产物(AGE)、自由基等的增加及eNOS活性的异常,使NO含量减少,eNOS生成的NO的扩血管、调节血压、抑制血小板聚集和抗平滑肌增殖的作用减弱。体内决定NO含量的主要因素为NOS,NOS基因的改变将影响NOS的表达和活性,NOS基因,尤其是eNOS基因的突变或多态性可能参与糖尿病血管并发症的发生和发展。人的eNOS基因定位于染色体7q35-36区域。有学者报告健康人群eNOS基因4a/b多态性与血浆NO水平相关,a等位基因型血浆NO水平明显低于b等位基因型。来自日本和美国的报道,1型糖尿病和2型糖尿病患者的eNOS基因4a/b多态性与糖尿病肾病的发生发展相关。一些研究还检查了其他基因与DKD的相关性,其中报告阳性结果的有胰岛素受体位点的多态现象、胰岛素基因和Ⅳ型胶原α1基因。这些发现尚需证实和进一步研究构成其相关性的分子机制。

  总之,DN的确切发病机制尚不十分清楚,参见图1。代谢控制不佳对DN的发生是必需的,但又不是充分的因素。肾小球血流动力学改变对DN的发生起促进作用,良好的代谢控制可明显减少或防止DN的发生。遗传易感因素存在与否对决定部分患者DN的发生可能起重要作用,这就使我们在临床上有机会努力去寻找可能存在的遗传标志,以便早期发现那些将来可能发生DN或其相关并发症的高危患者并采取相应的强化干预措施以防止或延缓其发生和发展。

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