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潜伏期5～15天不等，多数为10天。起病急、缓不一，近半数有全身不适、头痛、头昏、畏寒、鼻塞、恶心、呕吐、食欲不振等前驱症状。病程长短悬殊，临床表现多样，各次流行与其主要症状表现迥异。较典型而常见的症状有：
1.发热 除极轻型的病例外，均有发热，体温自38.5～40℃不等，可呈弛张、不规则或稽留型，热程自数日至数周，但也有长达2～4个月者。发热时可伴有畏寒、寒战，热可渐退或骤退，病程早期可有相对缓脉。
2.淋巴结肿大 90%以上患者有淋巴结病变，其中60%的患者有浅表淋巴结肿大。全身淋巴结皆可被累及，以颈淋巴结最为常见，腋下、腹股沟次之，胸廓、纵隔、肠系膜淋巴结偶亦可累及。直径1～4cm不等，呈中等硬度，分散而不粘连，无明显压痛，不化脓，两侧不对称。肿大淋巴结消退徐缓，通常在3周之内，偶可持续较长的时间。
3.咽峡炎 约半数患者有咽、腭垂(悬雍垂)、扁桃体等充血、水肿或肿大，少数有溃疡或假膜形成。患者每有咽痛，腭部可见小出血点，齿龈也可肿胀，并有溃疡。喉及气管水肿阻塞罕见。
4.肝、脾肿大 约10%病例有肝肿大，肝功能异常者可达2/3。5%～15%出现黄疸。50%以上病例有脾肿大，大多仅在肋缘下2cm～3cm，偶可发生脾破裂。
5.皮疹 约10%的病例出现皮疹，呈多形性，有斑丘疹、猩红热样皮疹、结节性红斑、荨麻疹等，偶呈出血性。多见于躯干部，较少波及肢体，常在起病后1～2周内出现，3～7天消退，不留痕迹，未见脱屑。比较典型者为黏膜疹，表现为多发性针尖样瘀点，见于软、硬腭的交界处。
6.神经系统症状 神经系统极少被累及，表现为急性无菌性脑膜炎、脑膜脑炎、脑干脑炎、周围神经炎等，临床上可出现相应的症状。脑脊液中可有中等度蛋白质和淋巴细胞增多，并可见异常淋巴细胞。预后大多良好，病情重危者痊愈后也多不留后遗症。
本病的病程自数日至6个月不等，但多数为1～3周。偶有复发，复发时病程较短，病情也轻。少数病例的病程可迁延数月，甚至数年之久，称之为慢性活动性 EB 病毒感染。
由于本病的临床表现有时变化多端，所以必须提高对本病的警惕以防漏诊或误诊。
本病一般根据急性起病、发热、咽峡炎、淋巴结肿大，外周血异型淋巴细胞增多(>10%)，嗜异性凝集试验阳性即可诊断。EBV特异性血清学检查，如：EBV的IgM抗体阳性，或动态观察IgG抗体滴度明显上升可确诊为EBV引起的IM。
发热伴淋巴结肿大，及肝脾肿大的疾病十分常见，但同时有明显咽峡炎，尤其是渗出性扁桃体炎者少见。因此，重视临床体格检查，仔细观察咽部，发现咽峡炎明显者应高度怀疑IM。伴多脏器损害的IM，其临床表现更为复杂，诊断难度更大。此时如咽峡炎突出，则可为IM提供重要的诊断线索。
外周血出现异型淋巴细胞，有助于IM的诊断，但并非特异，必须考虑到其他有关病毒感染，以及原虫感染的可能;血清HA的检出，尤其是短期内效价明显升高者，对IM具相对的特异性，是诊断的重要手段之一;各种EBV抗体的检测对困难病例有鉴别价值，其中VCAIgM的检出意义最大，VCAIgG效价在短期内明显上升也很有价值。如同时检测引起IM血象改变的其他病毒的抗体或抗原，则更有助于病原学诊断。