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角层下脓疱病应与脓疱疮、疱疹样皮炎、落叶性天疱疮、急性泛发性脓疱病鉴别。
本病早期限局性的损害与脓疱疮可能不易鉴别，但为无菌性脓疱，局部和全身抗生素治疗无效，以及本病的自然经过均有助于诊断，而疱疹样皮炎是一个丘疹水疱性损害，水疱为表皮下，剧烈瘙痒，损害主要位于身体的伸侧及免疫荧光的特殊表现有助于诊断。本病有时需与脓疱性银屑病鉴别，后者有全身症状如发烧、乏力、白细胞升高，表皮内海绵状脓疱的存在及对砜类药物无效有助于鉴别。