老年人非霍奇金恶性淋巴肿瘤的治疗方法有哪些？

　　老年人非霍奇金恶性淋巴肿瘤治疗前的注意事项？

　　(一)治疗

　　非霍奇金淋巴瘤对放疗和化疗敏感，是可能治愈的肿瘤。

　　1.惰性(indolent)非霍奇金淋巴瘤的治疗 惰性非霍奇金淋巴瘤包括小淋巴细胞淋巴瘤(small lymphocytic lymphoma)、淋巴浆细胞淋巴瘤(lymphoplasmacytic lymphoma)、边缘带B细胞淋巴瘤(marginal zone B-cell lymphoma)、滤泡型淋巴瘤(follicular lymphomaⅠ、Ⅱ级)及蕈样真菌病(mycosis fungoides)。惰性非霍奇金淋巴瘤自然病程长，进展缓慢，中数生存期6～7年。

　　惰性淋巴瘤早期(Ⅰ、Ⅱ期)很少见，不超过10%，且主要为滤泡型。治疗目前多推荐区域照射，即照射受累淋巴结区及其两侧各一邻近未受累淋巴结区。照射剂量30～40Gy。放疗的5～10年无病生存率约60%。联合化疗也可达到相近疗效。

　　晚期病例因病情进展缓慢，可长期无症状，生活质量良好。目前多主张密切观察暂时不治疗，以避免长期反复化疗引起耐药性及过度治疗的并发症。待病情恶化时(如出现消瘦，低热，淋巴结、肝、脾进行性肿大或器官压迫，贫血，外周血淋巴细胞明显增高等表现)开始化疗。化疗常采用单一药物化疗如苯丁酸氮芥(Chlorambucil)4～6mg/d或环磷酰胺(Cyclophosphamide)100～200mg/d，口服，连服2～3周，间歇应用，可联合服用泼尼松。亦可应用COP、COPP或CHOP联合化疗方案(表6)。以上治疗的完全缓解率30%～60%。近年有报道主张一旦诊断即给予强烈联合化疗，可取得较高的完全缓解率，但5年生存率与单一药物治疗组相近均约75%，无显著性差异。晚期患者治疗过程中常反复发作，目前尚难以治愈。

　　新药氟达拉滨(Fludarabine)治疗复发病例有效率40%～50%。干扰素配合化疗可巩固延长疗效。新近应用CD20单克隆抗体治疗瘤细胞CD20阳性的患者，尤适用于滤泡型淋巴瘤，有效率40%～50%。

　　若有巨大肿块或肿大淋巴结引起压迫症状可局部病灶野放射治疗。

　　2.侵袭性(aggressive)非霍奇金淋巴瘤的治疗 侵袭性淋巴瘤包括弥漫性大B细胞淋巴瘤、滤泡型淋巴瘤(Ⅲ级)、套细胞淋巴瘤、外周T细胞淋巴瘤(特指的和非特指的亚型)及间变性大细胞淋巴瘤。此类淋巴瘤病情进展较快，迅速经淋巴路及血行播散，自然病程短，不治疗多于1、2年内死亡。经化疗及放疗约40%可能长期存活。

　　由于侵袭性淋巴瘤的上述生物学特点，治疗以积极的多药联合化疗为主，可配合局部放疗(如巨大肿块、脑病变等)。近20余年来出现了多个联合化疗方案，经多中心随机比较研究表明各方案的完全缓解率(44%～56%)和3年生存率(50%～54%)均无显著性差异，但CHOP方案的严重不良反应较少。迄今CHOP方案是国际公认的治疗侵袭性淋巴瘤的金标准化疗方案(表6)。化疗应力争达到完全缓解，其后给予2～3个周期的巩固化疗，总共需6～9周期。巨大肿块或残存病灶可加局部病灶野放疗。

　　国际非霍奇金淋巴瘤预后指数分组(表7)有助于指导选择治疗方案及评估预后。高危病例可选择强化的联合化疗。

　　初治不能达到完全缓解的难治病例和复发病例给予挽救联合化疗(salvage treatment)，常用药物有异环磷酰胺、阿糖胞苷、依托泊苷及顺铂等。完全缓解率仅20%～30%，且缓解期短。

　　难治及复发病例特别是化疗尚敏感者可进行大剂量化疗/放疗联合自体造血干细胞移植。化疗敏感者疗效较好，长期无病生存率30%～40%。

　　3.高侵袭性(high aggressive)淋巴瘤

　　(1)Burkitt淋巴：瘤呈高度侵袭性，多见于儿童，发病呈地方性(非洲)及散发性。多原发淋巴结外部位如颌面部及腹部，易播散至骨髓及中枢神经系统。治疗应给予短期积极的强化联合化疗，近年应用包括较大剂量环磷酰胺、甲氨蝶呤或阿糖胞苷以及联合阿霉素、长春新碱、依托泊苷及泼尼松等组成联合化疗方案，并予中枢神经系统预防治疗，疗效显著提高，2年无病生存率50%～70%。

　　(2)淋巴母细胞淋巴瘤(lymphoblastic lymphoma)：多来自T淋巴细胞，仅10%～20%来自B细胞或裸细胞。呈高度侵袭性、进展迅猛，常累及纵隔、中枢神经系统、骨髓，并常转化为白血病。新近认为淋巴母细胞淋巴瘤与急性淋巴母细胞白血病为同一疾病的不同临床表现。治疗采用高危急性淋巴母细胞白血病的治疗策略，给予积极的诱导化疗(常用蒽环类药、环磷酰胺、长春新碱、泼尼松、门冬酰胺酶、阿糖胞苷等)及中枢神经系统预防治疗(如鞘内注射甲氨蝶呤或全身应用大剂量甲氨蝶呤联合亚叶酸钙解救)。完全缓解后给予巩固化疗。并应用甲氨蝶呤、巯嘌呤(6-巯基嘌呤)、长春新碱、泼尼松等药进行维持治疗，总疗程2～3年。成人的5年生存率30%～40%，新近应用新的强化化疗方案疗效明显提高。高危患者可进行大剂量化疗/放疗联合自体或异体造血干细胞移植。

　　综上所述，目前非霍奇金淋巴瘤的治疗趋向根据淋巴瘤的疾病类型(entity)结合国际非霍奇金淋巴瘤预后指数制定合理的个体化治疗方案，以提高疗效、改善预后。

　　4.特殊类型的非霍奇金淋巴瘤的生物学特征与治疗

　　(1)套细胞淋巴瘤(mantle cell lymphoma)：

　　临床表现：男性及老年多见.就诊时多呈播散性病变(80%为Ⅲ、Ⅳ期)，呈侵袭性病程。

　　形态学：小～中等大细胞，核不规则形、核仁不明显.常为弥漫型，相应细胞来源于淋巴滤泡的套细胞。

　　免疫表型：CD20(+)、CD5(+)、CD10(-)、CD23(-)、sIgM(+)、sIgD(+)。

　　分子细胞遗传学：t(11;14)，IgH基因重排(+)，bcl-1基因(+)，细胞周期蛋白D1过度表达。

　　治疗宜应用含蒽环类药物的联合化疗，CR率约30%，疗效不佳，5年生存率约10%。

　　(2)胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤(gastric lymphoma of mucosa-associated lymphoid tissue)：呈惰性病程，病情进展缓慢，就诊时多为Ⅰ、Ⅱ期。瘤细胞来源于黏膜相关淋巴组织的边缘带B细胞，可转化为大细胞淋巴瘤。临床表现与溃疡病、胃癌相似，应注意鉴别。胃镜胃黏膜活体组织病理检查是主要诊断方法。

　　细胞形态学：小或中等大细胞，弥漫型，具有特征性淋巴上皮病变。

　　免疫表型：sIg(+)但IgD(-)，CD20、CD19、CD22等(+)，CD5、CD10、CD23(-)。

　　分子细胞遗传学：3三体、t(11;18)、IgH基因重排(+)。

　　近年认为胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤的发病与幽门螺杆菌感染引起自身免疫紊乱有关，瘤细胞为抗原(幽门螺杆菌)依赖性生长。

　　最近报道胃黏膜相关淋巴组织淋巴瘤早期患者首选根治性抗幽门螺杆菌治疗，持续完全缓解率可达70%～80%，远期疗效尚需长期随诊观察。抗幽门螺杆菌治疗疗效不佳的早期患者可应用局部放疗或化疗，较晚期宜采用化疗。手术治疗用于胃穿孔及严重出血并发症。上述治疗长期生存率为80%左右。

　　(3)弥漫型大B细胞淋巴瘤(diffuse large B-cell lymphoma)：

　　临床表现：不同年龄均可发病，多见于中年，常累及淋巴结、脾、胸腺，40%累及结外：如胃肠道、中枢神经系统、骨、软组织等。侵袭性病程。

　　形态学：大细胞，弥漫型。

　　亚型：原发纵隔大B细胞淋巴瘤;血管内大B细胞淋巴瘤;原发渗出性淋巴瘤。

　　免疫表型：sIg(+/-)，CD20、CD19、CD22等(+)，CD45(+/-)，CD5(-/+)，bcl-6蛋白(+)，bcl-2蛋白(+/-)。

　　分子细胞遗传学：IgH基因重排(+)。

　　治疗采用CHOP等联合化疗或配合局部放疗，完全缓解率40%～60%，5年生存率约40%。

　　(4)间变性大细胞淋巴瘤(anaplastic large cell lymphoma)：T-/null细胞

　　临床表现：系统型 多见于儿童和成人，可累及淋巴结及结外，侵袭性病程。

　　皮肤型 原发皮肤，可累及淋巴结及结外，多见于成人，侵袭性较低，预后好。

　　形态学：大细胞、分化差、核呈多形性、核仁明显、弥漫型。

　　免疫表型：CD30(+)、Pan T(CD3、CD2、CD5、CD7)(-/+)、EMA(上皮细胞膜抗原)(-/+)。

　　分子细胞遗传学：部分患者存在t(2;5)(p23;q35)，TCR基因重排(+/-)。

　　治疗应用CHOP类联合化疗，系统型的5年生存率70%;皮肤型5年生存率90%。

　　(二)预后

　　非霍奇金病预后主要与病理类型有关。低度非霍奇金病病程较长，但缺乏有效的根治方法，常呈慢性过程并伴多次复发，病程可长达5～10年。也可转变为其他类型，对化疗产生耐药而致死亡。现代治疗对于中度及高度非霍奇金病已取得明显的疗效，经有效治疗生存期一般均可达到2年以上。

　　非霍奇金病预后不良的因素包括：①年龄>60岁;②临床分期为Ⅲ期或Ⅳ期;③2个或2个以上的结外淋巴瘤;④全身情况差;⑤血清乳酸脱氢酶升高;⑥组织学类型属中度或高度恶性;⑦有全身症状即B症状;⑧肿块≥10cm;⑨T细胞表型;⑩增殖指数高;??非随机性染色体异常。其中最重要的因素为组织学类型。低度恶性转变为中、高度恶性的淋巴瘤比初发时即为中、高度恶性的淋巴瘤的预后差。