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本病的主要致病因素包括环境、遗传、感染、免疫等。
1.环境因素 流行病学研究发现不同地理位置及不同时期的IBD发病率有很大的差别;亚洲移民及其后代移居欧美后，其IBD的易感性增加。美国黑人IBD的发病率已接近美国白人，而非洲黑人很少患IBD;城市居民IBD发病率高于周围乡村。提示环境或生活方式与IBD具有密切关系。在与IBD相关的诸多环境因素如吸烟、口服避孕药、发生于儿童期的事件、感染及饮食因素中，目前已明确的是吸烟可增加患克罗恩病(CD)的危险性，而对溃疡性肠炎(UC)则有保护作用。
2.遗传因素 IBD发病率在种族间有明显差异;有家族聚集现象;单卵双生子IBD的同患率高于双卵双生子;某些IBD患者常伴有与遗传有关的疾病及具有遗传易感性的免疫疾病，均提示遗传因素在IBD的发病中具有重要作用。早期遗传学研究发现HLA基因与IBD相关，但研究结果不尽一致。比较肯定的是HLA-DR2、DR9及DRB1*0103等位基因与UC有关，HLA-DR7及DRB3*0301等位基因与CD有关。近年发现某些细胞因子基因与IBD相关，如肿瘤坏死因子基因(TNF-α-1031CD)与CD相关，白细胞介素-1受体拮抗药基因与UC相关。并且发现了IBD的易感基因位于第3，7，12，16号染色体。其中近年研究较多的是位于16号染色体IBD1位点的NOD2/CARD15基因，研究证实该基因发生变异可增加CD的易感性。IBD的遗传学研究不仅对阐明发病机制至关重要，且有可能直接对本病的诊断和治疗产生突破性的影响。现有的研究显示IBD是具有遗传异质性(不同人由不同基因引起)的多基因疾病。
3.感染因素 由于UC与沙门菌、志贺菌或阿米巴等感染性结肠炎相似，CD与肠结核相似，促使人们多年来一直在寻找肠道细菌或其他微生物等感染性致病原。研究发现IBD患者针对细菌抗原的细胞和体液免疫反应增强，细菌滞留有利于IBD的发生，而粪便转流能防止CD复发。抗生素和促生态制剂对一些IBD患者有益，特别是近年发现用转基因方法造成免疫缺陷的动物模型，在无菌状态下不能诱发与IBD相似的肠道病变，提示细菌与IBD发生有关。但至今尚未在细菌、病毒、真菌等中找到某一特异微生物病原与IBD有恒定关系。故目前多认为病原微生物可能是本病的非特异性促发因素。也有人认为IBD是由针对自身正常肠道菌丛的异常免疫反应所致。至于本病是否存在特异性病原微生物及其作用如何，尚待进一步研究。
4.免疫因素 IBD的免疫机制是近年研究最活跃的领域，研究进展使我们对IBD的免疫炎症过程有了更深入的认识。免疫机制的提出基于本病常表现出免疫异常，如肠黏膜免疫细胞数量增多，肠局部体液或细胞免疫活性增强，患者可有多种肠外表现，且应用糖皮质激素或免疫抑制剂可缓解疾病。目前一般认为IBD为促发因素作用于易感者，激发与遗传有关的肠黏膜亢进的免疫炎症反应所引起。肠道黏膜免疫系统在IBD肠道炎症发生、发展和转归过程中均有重要作用。参与肠道免疫炎症反应的免疫炎性细胞如中性粒细胞、巨噬细胞、肥大细胞、淋巴细胞、自然杀伤细胞等释放出抗体、细胞因子(白细胞介素、γ-干扰素、TNF、TGF等)及炎症介质引起炎症病变及组织损伤。在炎症过程中产生的大量氧自由基对肠黏膜也有损伤作用。此外，肠道的非免疫细胞如上皮细胞、血管内皮细胞等也参与炎症反应，与局部免疫炎性细胞相互影响而发挥作用。参与免疫炎症反应的细胞因子和介质非常多，彼此间相互作用机制十分复杂，有些尚不清楚。组织损害表现形式的不同取决于不同细胞因子表达释放。而细胞因子的合成主要受黏膜免疫细胞表达的基因转录因子所调控。
UC和CD的免疫反应有所不同，CD具有TH1细胞介导免疫反应(细胞免疫)的特征，是一种TH1型反应，而UC则具有抗体介导的免疫反应(体液免疫)的特征，为一种TH2型反应。
对本病免疫炎症反应的促发原因尚有不同意见。有人认为可能是食物抗原或通常无致病作用的肠道共生菌。有研究发现本病患者结肠黏膜可能存在与遗传有关的上皮细胞结构功能及肠黏膜黏液层的异常，提高了正常结肠黏膜的通透性，使一般不易通过正常肠黏膜、对正常人无害的肠道共生菌及食物抗原也可以进入肠黏膜，从而激发一系列抗原特异性免疫反应;微生物病原的促发作用一直未能得到完全证实;也有人认为本病为自身免疫病。在IBD患者血清中发现了针对结肠上皮细胞、内皮细胞、中性粒细胞等一系列自身抗体，并发现了一些抗细菌、病毒抗原及抗食物抗原的抗体。但迄今尚未发现自身免疫反应致病的直接证据。近年报道较多的自身抗体——核旁型抗中性粒细胞抗体(perinuclear antineutrophil cytoplasmic antibody，pANCA)在UC患者血清中的检出率达70%左右，CD及正常人多在20%以下。但也未能发现其致病的确切证据，故多认为pANCA可能不参与致病，可能为肠炎的结果或遗传易感性的标志物，其真正意义尚待阐明。
