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从影像方面考虑,须同骨巨细胞瘤鉴别诊断,但仅在成人期,因为如果生长软骨仍存在时,骨巨细胞瘤不侵及骨骺,两者之间一个重要的不同之处,是软骨母细胞瘤常有清楚的边界,而骨巨细胞瘤的边界模糊,第二个不同之处是软骨母细胞瘤中可有云翳状钙化。在组织学上,即使在缺乏钙化和软骨样分化、巨细胞丰富的区域,软骨母细胞瘤也可清楚地与骨巨细胞瘤区分开,因为软骨母细胞瘤的基底细胞有更明确的边界,有些象嵌合体碎片,巨细胞分布不规则,主要集中于出血区,有丝分裂像少见。
影像上,软骨母细胞瘤与透明细胞性软骨肉瘤很相似,包括钙化。这些软骨肉瘤见于成人,在组织学上可清楚地与软骨母细胞瘤区分开。