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1.纵隔肿瘤 体积较大的食管平滑肌瘤向壁外生长时可造成纵隔内软组织影,易被误认为纵隔肿瘤,因此对后下纵隔与食管关系密切的肿块,不要满足于纵隔肿瘤的诊断,应警惕食管平滑肌瘤的存在 。
2.食管癌 多发性平滑肌瘤或不规则形的肿块环抱食管，致管腔凹凸不平，黏膜显示不清而与食管癌难以鉴别。食管癌可见管壁僵硬，充盈缺损不规则、黏膜破坏及龛影等黏膜肿瘤的特征。有的腔内型食管癌或癌肉瘤可以与平滑肌瘤相似，但仔细观察可见黏膜不整，而且腔外无软组织块影。较大的食管平滑肌瘤累及的食管较长,病变区粘膜菲薄,并可伴有充血等表现,故在食管造影时易误认为粘膜有破坏而诊断为食管癌。
3.纵隔淋巴结肿大或炎性包块 因食管平滑肌瘤的症状表现为吞咽困难，钡餐检查示食管中段有充盈缺损，食管镜检显示食管中段有光滑球形病灶，这在纵隔淋巴结肿大或炎性包块的病例中也有类似表现。此时若在食管钡剂造影的同时拍摄侧位片或行CT 扫描,则可能明确为外压性食管梗阻而明确诊断。
4.某些生理变异 例如右迷走锁骨下动脉或囊状动脉瘤的外压，左主支气管、主动脉弓产生的光滑压迹区另，也需与较少见的椎体附件压迫相鉴别。虽然食管钡餐检查是诊断食管平滑肌瘤的首选方法，但如与外压性病变难于鉴别时,CT 是极好的进一步检查手段，尤其是位于主动脉弓水平和气管隆突水平的病变,CT 检查显得更为重要。
5.其他疾病 有时结核性淋巴结炎可侵入部分食管壁产生与平滑肌瘤相似的改变。位于食管下段的肿瘤须与左心房压迹相区别。