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(一)发病原因
确切病因不明。6%为常染色体显性遗传，94%为散发病例。其中25%为遗传突变，余为体细胞突变。亦有人认为与病毒感染因素有关。遗传学类型及Rb基因的定位：90%的视网膜母细胞瘤(包括单眼和双眼病例)表现为散发发病，10%的病例为家族性发病。视网膜母细胞瘤可分为遗传遗传型和非遗传型2大类，其发生有3种情况：①约40%的病例属于遗传型，是由患病或基因携带者父母遗传所致，或正常父母生殖细胞突变所致，为常染色体显性遗传。这类患者发病早，约85%为双眼发病，有多个病灶，易发生第2恶性肿瘤。约15%为单眼发病，其原因可能是视网膜母细胞瘤基因外显不全。一般公认本病外显率为90%左右。临床上将双眼视网膜母细胞瘤、有家族史的单眼视网膜母细胞瘤或多病灶的单眼视网膜母细胞瘤归入遗传型。②约60%的病例属于非遗传型，其发病系患者视网膜母细胞发生突变所致，不遗传，发病较迟，多为单眼发病，单个病灶，不易发生第2恶性肿瘤。③少数遗传型病例(约5%)有体细胞染色体畸变。主要表现为周围血淋巴细胞中存在13号染色体长臂中间缺失。不同的病例缺失节段长短不同，但均累及13号染色体长臂1区4带(13q14)，经高分辨染色体显带确定最小的缺失节段为13q14.2。这类患者除视网膜母细胞瘤外，依其染色体缺失节段大小不同，常伴有轻重不等的全身异常。主要表现为智力低下和发育迟滞，还可出现小头畸形、多指畸形及先天性心脏病。
(二)发病机制
1.Rb基因突变 Rb基因是人类发现的第1个肿瘤抑制基因，Rb基因的发现被公认为人类肿瘤学研究、细胞周期研究的一个重要里程碑。Rb基因定位于13q14，全长约180kb，共27个外显子，转录成1条长4.7kb的mRNA，编码具有928个氨基酸残基的Rb蛋白。大约80%的视网膜母细胞瘤可发现Rb基因突变，主要有4种类型：无功能(null)突变、阅读框架内(in frame)突变、启动子突变(点突变和甲基化)和LOH。阅读框架内突变的Rb基因仍有部分正常功能。早期Rb基因突变的检测主要靠Southern杂交，目前主要用定量PCR及直接DNA测序。通过对比患者肿瘤及外周血白细胞的Rb基因突变状态可以较准确的预测该视网膜母细胞瘤是否会遗传。Rb基因突变也被发现广泛地存在于其他多种恶性肿瘤中。
2.Rb蛋白及Rb通路 Rb蛋白目前被认为是人体所有组织细胞生长、发育、癌变的主要调控者，它抑制细胞生长、癌变，促进发育及分化。Rb蛋白定位在细胞核，分子量约为110kDa。人体所有组织均可表达Rb蛋白，但在不同的发育阶段表达特征也不同。大多数视网膜母细胞瘤以及多种其他恶性肿瘤中Rb蛋白表达缺失或降低。Rb蛋白有多个结构域，最重要的是A/B结合袋(pocket)。通过A/B结合袋Rb蛋白可和多种蛋白质结合，如病毒癌基因蛋白(SV40大T抗原、腺病毒E1A蛋白、乳头状病毒E7蛋白)、E2F蛋白。Rb蛋白因和E7蛋白结合而失活可能是乳头状病毒致癌(如人类宫颈癌)的发病机制。Rb蛋白通过和E2F蛋白结合来抑制多种和细胞周期进程有关的基因的转录活性，从而抑制细胞周期的进程。
人体细胞尚有2个结构及功能与Rb蛋白相似的蛋白P107和P130，它们共同组成了Rb蛋白家族。Rb蛋白的蛋白结合功能受其磷酸化状态的影响，只有非磷酸化或低磷酸化的Rb蛋白才能和其他蛋白质结合。其磷酸化状态由细胞周期素和细胞周期相关的蛋白激酶(cyclin dependent kinase，CDK)决定;CDK的活性又由蛋白激酶抑酶(cyclin dependent kinase inhibitor，CKI)控制，主要的CKI有P16、P19、P21、P27、P57等;CKI的活性又由各种细胞内或细胞外的信号控制(如创伤、缺血等)。这样由细胞信号、CKI、CDK和细胞周期素、Rb蛋白家族、E2F蛋白、细胞周期相关基因共同组成了一个将细胞信号逐级传递给细胞周期相关基因的调节通路，即Rb通路。目前已证实人类所有肿瘤均存在Rb通路的异常。
3.视网膜母细胞瘤发生的多阶段性
(1)启动阶段：Rb基因经2次突变而失活，启动整个恶变过程，首先形成良性的视网膜细胞瘤。若无进一步的突变，肿瘤细胞可因进一步的分化而停止分裂，肿瘤静止。第1突变10%是由父母遗传而来，而大部分却是在胚胎发育过程的不同阶段新形成的。这个时期的多种因素均可导致Rb基因的突变，如欧洲报告体外受精(IVF)的婴儿中视网膜母细胞瘤发病率显著提高，可能与IVF中大量使用的促排卵剂对Rb基因的诱变作用有关。
(2)恶变阶段：经过第3次突变(M3)良性的视网膜细胞瘤恶变成视网膜母细胞瘤。M3很可能与视网膜母细胞瘤中存在的染色体异常如i(6p)有关，可以阻止细胞凋亡和细胞分化的发生。另外具有Rb基因突变的个体发生视网膜母细胞瘤的几率比其他肿瘤高2000倍，而Rb基因突变广泛存在于其他肿瘤。视网膜对Rb基因突变如此敏感，很可能也与M3有关。
(3)进展阶段：视网膜母细胞瘤积累更多突变如1q+、16q-等，病变进一步恶化。
