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纵隔间叶源性肿瘤的发病原因雷同于全身软组织肿瘤，虽然国内外的学者在遗传学、环境学、免疫病毒学等方面作了不少的工作，但确切病因尚没有被证实。
1.创伤 最先注意到的是体表的一些肿瘤与创伤的关系，也有少数报道发现手术、烫伤或化学烧伤的瘢痕组织及异物附近组织易发生软组织肿瘤，潜伏期为2～50年。
2.化学物质 动物实验证实皮下注射多环碳氢化合物能产生多种肉瘤，但在人体的研究上仍未证实。除锈剂或落叶剂中二氧苯定可进入人体内并积聚在脂肪和其他组织中，不能迅速代谢，有可能诱发软组织肉瘤，但来自越战的军人及当地居民的调查报道无法证实这一点。
3.电离辐射 放疗病人在放射野中出现肉瘤，一般有2～25年的潜伏期，最常见的类型是恶性纤维组织细胞瘤和血管肉瘤。
4.良性肿瘤恶变 绝大多数软组织肉瘤是原发的，而不是由良性肿瘤恶变而来，判断标准一般来讲如一个有多年病史的良性肿瘤转为生长迅速，且在光镜下找到肯定的良性病变残留，才可考虑为恶变。有作者在观察良性恶变病例中多次发现该肿瘤从一开始就是恶性。
5.病毒因素 曾在实验动物和人类软组织肉瘤中分离出C型病毒、白血病病毒、EB病毒，并注意到HIV感染的病人常伴发卡波西肉瘤。
6.免疫因素 淋巴管肉瘤的发生总是同乳腺癌根治术后慢性淋巴水肿有关，长期应用免疫抑制剂，如环孢素可引起软组织肉瘤。
7.遗传因素 已知与遗传有关的软组织肿瘤包括平滑肌瘤、血管球瘤、黄色瘤等。
8.基因突变 P53突变在散发的软组织肿瘤中不常见，但已知P53突变Rb基因异常表达的软组织肿瘤要比没有突变的侵袭性更强。
(二)发病机制
纵隔软组织良性肿瘤组织形态大致与起源组织相似，基本上同正常组织，仅是数量或结构排列上略有差别。纵隔恶性软组织肿瘤形态与正常起源组织相差较大，并且细胞分化程度不同。分化程度高者，常能在肿瘤内找见某些与起源组织相似的形态特点，两者有时难于鉴别，须借助免疫组化、电镜等手段并结合临床才能鉴别。