肺泡蛋白沉积症是怎么引起的？

　　动物模型和人类资料显示，GM-CSF在原发性PAP的发病机制中起着重要作用。体外研究发现，GM-CSF对血液系统的中性粒细胞和单核/巨噬细胞的增殖和分化具有很强的刺激作用。外源性的重组GM-CSF能够刺激骨髓造血，使外周血中性粒细胞，单核细胞和嗜酸粒细胞增多。肺泡表面活性物质主要由Ⅱ型肺泡上皮细胞合成、储存和分泌，再由Ⅱ型肺泡上皮细胞和肺泡巨噬细胞摄取、降解和再利用，正常情况下这一过程保持动态平衡。其中GM-CSF是激活肺泡巨噬细胞清除肺泡表面活性物质所必需的。[10-11]

　　采用基因定向技术使小鼠GM-CSF编码基因缺失(GM-/-)或GM-CSF受体缺乏(bc-/-)，这些动物的造血功能没有异常，而肺泡巨噬细胞清除肺泡表面活性物质的功能发生障碍，导致小鼠肺泡蛋白沉积，其组织病理学特征类似人类PAP。通过转基因技术在呼吸上皮细胞重建GM-CSF的表达，能够使GM-/-小鼠肺泡内沉积的磷脂蛋白样物质消失。类似地，骨髓移植或雾化吸入GM-CSF也对GM-/-小鼠的肺泡蛋白沉积有治疗作用。

　　原发性PAP患者的血液和BAL中可以检测到高水平的抗GM-CSF中和性抗体，这些中和性抗体阻断了GM-CSF的生物活性，使内源性GM-CSF水平相对减低，致使巨噬细胞对肺泡表面活性物质的清除和再利用能力降低。吞噬了过量磷脂的巨噬细胞还表现出其它方面的功能障碍，如运动能力降低，吸附和化学趋化能力缺陷以及吞噬细菌的能力下降。由于存在肺泡巨噬细胞的功能缺陷，GM-/-小鼠或PAP患者容易并发感染[12-14]。

　　PAP患者巨噬细胞的胞浆呈泡沫样改变并充满脂质物，过氧化物酶增殖物激活受体(PPAR)g ，及其调节的ATP结合体脂质转运体(ABCG1)转录因子的表达显著降低。利妥昔单抗(美罗华)是嵌合小鼠的人类单克隆抗体，能够对抗B淋巴细胞特异性抗原CD20。利妥昔单抗通过刺激肺泡巨噬细胞ABCG1和溶酶体磷脂(LPL)A2的活性，能够增加脂肪的转运和表面活性物质的代谢[15-17]。

　　GM-CSF如何调节巨噬细胞的成熟和功能?最近的研究发现，GM-CSF通过诱导PU.1的表达来调节肺泡巨噬细胞终末期的分化，转录因子PU.1是ets家族的成员，具有调节骨髓单核细胞和B淋巴细胞的成熟和分化的作用。GM-/-小鼠PU.1转录因子的表达降低，相应地，巨噬细胞的成熟、分化以及肺泡表面活性物质的代谢也减低。当GM-CSF缺乏得到纠正后，PU.1的表达增强，PU.1依赖性标志物如CD32，甘露糖受体和巨噬细胞克隆刺激因子受体的水平也上调。类似地，PAP患者BALF中细胞PU.1 mRNA的表达比健康人显著地降低。外源性GM-CSF治疗后，PAP患者肺泡巨噬细胞PU.1基因水平显著上调。体外试验进一步证实，将PU.1基因转染到GM-/-小鼠的巨噬细胞后，巨噬细胞的异常包括肺泡表面活性物质的代谢异常能够得到有效的恢复