医生在线免费咨询
医生在线免费咨询
细菌性肺炎在儿童各年龄段均可发病， 发热、咳嗽、 两肺湿啰音和胸片呈肺实变征象提示可能为细菌性肺炎， 但仅凭临床征象很难判断病原。细菌培养是确定细菌性肺炎病原学诊断的最常用方法， 但取材、 保存、 培养等过程受多种因素影响； 上呼吸道与口腔存在大量定植菌， 易污染经口咳痰标本， 致使培养结果无意义； 病原培养周期较长， 常用于回顾性诊断。此外， 多重感染的存在也为儿童细菌性肺炎的病原学诊断带来难度。
炎症反应是有血管系统的活体组织对损伤因子产生的防御反应，此过程由细胞因子、血管活性物质、急性期反应物质等大量炎症介质介导。炎性指标反映机体炎症情况，可通过外周血及其他体液标本检测，且在急性感染性疾病初期即可检测到变化，有助于细菌性肺炎的早期诊断和病情评估。本文介绍外周血、胸腔积液及肺泡灌洗液中炎性指标在儿童细菌性肺炎诊断中的价值。
1 肺炎血项指标诊断价值
1.1 白细胞计数及分类 外周血白细胞计数及分类比例是初步鉴别肺炎患儿是否为细菌感染的最基本、最常用指标。典型细菌性肺炎多有白细胞增高、中性粒细胞比例增加及核左移现象，特别是在革兰阳性菌，但儿童社区获得性肺炎（CAP）常见的病毒性肺炎、支原体肺炎和其他非细菌性肺炎，白细胞计数及分类可无明显变化。
白细胞计数及分类影响因素较多， 易受患儿年龄、 日间变化、 活动、 进食、 疼痛等生理因素影响， 血液系统疾病、 结缔组织病、 肾上腺皮质激素的使用等非感染性因素也可引起其升高， 在新生儿尚存在生理性升高， 故特异度不高。值得注意的是， 除上述情况外， 某些严重的细菌感染性肺炎， 其白细胞总数可显著减少， 常提示病情危重。
血常规检测简便、快捷，是细菌性肺炎诊断中不可缺少的常规辅助检查，且白细胞的改变能反映疾病治疗的疗效与预后。但其作为细菌感染的诊断指标有局限性，诊断细菌性肺炎时需结合病史及其他辅助检查综合判断。
1.2 C反应蛋白（CRP） CRP是机体受到微生物入侵或组织损伤等炎症性刺激时肝细胞合成的急性时相蛋白。在健康人血清中浓度低（＜5 mg/L）， 而在细菌感染或组织损伤时， 其浓度显著升高， 故临床价值较大。CRP通常在疾病初发4～6 h上升，6～8 h可在外周血中检测到，24～48 h达高峰。其半衰期为19 h，在感染恢复期3～7 d内下降至正常。
CRP在儿童细菌性肺炎时可呈中度到较高程度的升高， 且升高程度与感染严重程度呈正相关。病毒性肺炎时CRP正常或轻度升高，常＜40 mg/L［1］。一项≤16岁儿童CAP的研究结果显示，细菌感染患儿CRP水平明显高于病毒感染者，以CRP＞80 mg/L作为判定折点时，诊断敏感度为90.0%，特异度为68.1%［2］。有研究显示，CRP是CAP患儿肺叶实变和胸腔积液的预测指标，可提示病情严重程度［3］。
CRP数值的变化与儿童细菌性肺炎的病情预后有密切关系，监测CRP水平可用来评估抗菌药物治疗的效果，CRP恢复正常可作为停用抗菌药物的指标之一，CRP水平较低的患儿提示在门诊治疗相对安全。CRP在儿童细菌性肺炎诊断中敏感度较高，但特异度较低，因其除与细菌感染相关外，在难治性肺炎支原体肺炎、结缔组织病、组织损伤、 手术创伤、 恶性肿瘤等疾病中均可升高。
需要注意的是，急性时相蛋白变化除CRP外，血清淀粉样蛋白A、纤维蛋白原、触珠蛋白、α1酸性糖蛋白、铜蓝蛋白、α1抗胰蛋白酶等蛋白也存在变化。
1.3 降钙素原（PCT） 近年来， PCT作为细菌感染早期诊断指标受到临床重视。细菌感染时，肝脏的巨噬细胞和单核细胞、肺及肠道组织的淋巴细胞和内分泌细胞在内毒素、肿瘤坏死因子-α（TNF-α）、白介素（IL）-6作用下合成并分泌PCT，导致血清PCT水平升高。细菌性肺炎患者的PCT水平高于病毒、非典型病原体（军团菌除外）和结核菌所致者［4］。
PCT在发生细菌感染3 h即可升高，12～24 h达峰值，其升高与感染严重程度密切相关。PCT在血浆中存在时间较短，半衰期为22～29 h，感染结束后恢复正常。一项来自日本的回顾性队列研究显示，儿童细菌性肺炎组PCT水平高于非细菌性肺炎组，以PCT 0.2 μg/L作为判定折点区分细菌与非细菌感染时， 敏感度86%， 特异度80%［5］； 一项意大利的前瞻性研究以PCT≥0.188 μg/L诊断儿童细菌性肺炎时， 诊断价值高于白细胞计数、 中性粒细胞比例及CRP等指标（AUC＝0.69）［6］。
与其他炎性指标相比，PCT有较好的敏感度和特异度，绝大部分自身免疫性疾病、过敏和病毒感染时PCT不会升高，可用于细菌性肺炎的鉴别诊断及严重度的评估。PCT在脓毒症患者中升高尤其明显，但局部感染如细菌性肺炎时，可仅轻到中度升高，也可正常，因此PCT正常或轻度升高不能排除细菌性肺炎［7］。
PCT可以指导抗菌药物应用，是疗效观察和预后判断的重要指标。呼吸道感染患者PCT＞0.5 μg/L时，提示很可能存在需要治疗的细菌感染，强烈建议使用抗菌药物［7］。低PCT浓度提示CAP患儿检测出典型细菌的可能性较低，有助于识别不能从抗菌药物治疗中获益的儿童［8］。一项发表于《柳叶刀》杂志的Meta分析结果显示，不同场所及感染类型时，用PCT指导成人CAP患者的抗菌药物治疗，可改善生存率、显著减少抗菌药物暴露及其副反应，有利于改善临床预后及日益增加的抗菌药物多重耐药［9］。在儿童中也有类似研究结果，下呼吸道感染患儿疑似细菌感染时，PCT指导抗菌药物治疗可减少抗菌药物暴露时间［10］。PCT还可用于指导抗菌药物的降级和停用。PCT在治疗开始的72 h内每天较前1天下降30%以上，则认为治疗有效，持续升高或不降是治疗无效的表现，而停用抗菌药物的时机为：与初始值比较PCT浓度下降80%以上［7］。
1.4 IL-6 IL-6是机体产生的促炎性细胞因子，具有放大和催化炎性反应的效应，可促进肝脏产生急性阶段反应物（如CRP），也可刺激骨髓细胞产生更多的多形核白细胞。IL-6是机体感染后最初反应所表达的细胞因子，其升高早于CRP和PCT。细菌感染0.5 h内在外周血中可检测到IL-6，2 h达高峰，升高水平与感染严重程度一致，优势在于对急性感染的早期发现。有研究发现，相对于呼吸道合胞病毒或肺炎支原体引起的肺炎，细菌性肺炎患儿血清IL-6水平升高更为显著，以93.0 ng/L为判断折点时，敏感度100.00%，特异度99.14%，诊断效能较好［11］。IL-6半衰期较长，感染控制后仍高于正常，因此不能作为停药依据。IL-6在鉴别感染和非感染时的意义不如PCT与CRP，一些非感染疾病如手术、创伤和自身免疫性疾病等也可出现IL-6升高。
其他类似的细胞因子还包括IL-1β、可溶性IL-2受体、IL-10及TNF-α等。
1.5 可溶性髓系细胞触发受体-1（sTREM-1） 近来不断有将血清sTREM-1用于儿童细菌性肺炎诊断的研究。sTREM-1是免疫球蛋白超家族成员，可选择性地在血液中性粒细胞及单核细胞表面表达，在细菌内毒素的作用下其表达上调，并促使中性粒细胞脱颗粒及TNF-α等细胞因子的表达，在扩大炎症反应中起重要作用。一项来自意大利的前瞻性研究发现，细菌性肺炎患儿血sTREM-1升高［6］，其≥69.56 ng/L时诊断细菌性肺炎的特异度为73.7%，诊断效能低于PCT。但也有研究发现，sTREM-1在非感染性炎症如类风湿性关节炎、炎症性肠病、烧伤、心肺复苏术后等也会升高［12］，因此其在细菌感染的诊断价值有待进一步研究。
2 胸腔积液中炎性指标对儿童细菌性肺炎的诊断价值
肺炎旁胸腔积液位居儿童胸腔积液病因的首位，病毒、细菌、支原体、结核菌以及真菌等均可引起胸腔积液，其中细菌感染引起者较为常见。胸腔积液中一些炎性指标如白细胞计数及分类、 CRP、PCT、sTREM-1、可溶性尿激酶型纤溶酶原激活物受体（soluble urokinase plasminogen activator receptor，suPAR）等有助于细菌性肺炎的诊断。
细菌性肺炎患儿胸腔积液中白细胞总数与中性粒细胞比例升高，这也是临床上常用的检测指标。胸腔积液CRP检测对细菌性肺炎诊断的敏感度高于血清样本， 一项儿童CAP研究结果显示， 检测胸腔积液中CRP对细菌性肺炎诊断阳性预测值为81.6%， 而血清样本CRP检测的阳性预测值为61%［13］。细菌性肺炎患儿胸腔积液患者PCT表达水平升高， 一项来自中国台湾地区的研究显示， PCT表达水平在细菌性肺炎旁胸腔积液组（0.24 μg/L）较非细菌性肺炎旁胸腔积液组（0.09 μg/L）明显升高，以胸腔积液PCT 0.174 μg/L作为判断折点时，敏感度为80%，特异度为76%［14］。
细菌性胸腔积液中sTREM-1浓度显著高于恶性肿瘤、结核性和漏出液组，数值为768.1 ng/L时敏感度为86%，特异度为93%［15］，可作为诊断细菌感染较特异的指标［16］。细菌性肺炎时，suPAR可从炎性细胞表面裂解释放到胸腔积液中，suPAR在胸腔积液细菌培养阳性者中表达水平较非感染性胸腔积液显著升高，灵敏度较高，有助于指导早期抗菌药物使用［17］。
3 肺泡灌洗液中炎性指标对儿童细菌性肺炎的诊断价值
支气管肺泡灌洗液微生物培养是确定细菌性肺炎病原的金标准，一般应用于难治性肺炎或重症病例，然而病原培养耗时较长，鼻咽或口咽部定植菌可造成标本污染。肺泡灌洗液中炎性指标如白细胞总数与分类、sTREM-1、正五聚蛋白3（pentraxin 3，PTX3）等检测，在儿童细菌性肺炎早期诊断中有一定价值。
在危重肺炎患者中，细菌性肺炎患者肺泡灌洗液白细胞总数与中性粒细胞比例显著高于病毒性肺炎患者，以白细胞总数≥0.51×109/L作为判断折点时，灵敏度83.3%，特异度78.3%［18］。研究显示，肺泡灌洗液sTREM-1诊断细菌或真菌性肺炎灵敏度为90%，特异度为98%，是最强的独立预测因子［19］。也有研究发现，在微生物培养明确诊断的细菌性肺炎患者中支气管肺泡灌洗液PTX3升高［20］。PTX3与CRP同属正五聚蛋白超家族，是一种可在多种促炎信号刺激下表达的炎性生物学指标，是细菌感染后由多种细胞因子如TNF（非IL-6）和内毒素刺激肺、上皮细胞等感染部位产生的炎性介质，PTX3测定值为≥7 μg/L时诊断细菌性肺炎的特异度为88%。作为新发现的炎性指标，PTX3有待进一步研究。
综上所述，外周血、胸腔积液及肺泡灌洗液中的炎性指标检测有助于儿童细菌性肺炎早期诊断、病情评估及预后判断。尤其是外周血PCT检测，操作简便易行，对儿童细菌性肺炎诊断敏感度和特异度较高，可指导临床抗菌药物的使用，其连续监测可评估病情危重程度、监测药物疗效及判断预后。多个炎性指标的联合检测，可提高早期诊断率和预后判断价值。炎性指标的应用前景广阔，可帮助临床指导儿童细菌性肺炎的诊断与治疗。
