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(一)发病原因
指障碍在下丘脑或下丘脑以上。由于下丘脑激素GnRH缺乏或分泌形式失调而导致闭经。包括下丘脑-垂体单位功能异常，中枢神经系统-下丘脑功能异常，以及其他内分泌异常引起的下丘脑不适当的反馈调节所致的闭经。
(二)发病机制
1.下丘脑-垂体单位功能异常 可为先天性下丘脑-垂体功能缺陷，亦可为继发于损伤后，肿瘤、炎症及放射等所致的下丘脑激素GnRH合成和分泌障碍。临床上最常见的下丘脑-垂体单位功能异常所致的闭经是高泌乳素血症。这是由于下丘脑泌乳素抑制因子(主要是多巴胺)缺乏，使垂体分泌过多的泌乳素。此外，任何其他原因妨碍了多巴胺对泌乳素分泌的抑制，都可发生高泌乳素血症。如肿瘤压迫垂体柄会阻断多巴胺对泌乳素分泌的抑制;某些药物因能消耗多巴胺的贮备或阻断多巴胺受体作用而使泌乳素分泌增加，如甲氧氯普胺、氯丙嗪等药物。其他垂体腺瘤、甲状腺功能低下、吸吮乳头和胸部刺激等亦可引起泌乳素分泌增加。升高的泌乳素水平还可作用于下丘脑，抑制GnRH的合成与释放;作用于垂体，降低垂体对GnRH的敏感性;作用于卵巢，干扰卵巢甾体激素的合成。除闭经外，泌乳也常常是高泌乳素血症的重要表现之一。然而许多患者自己不能发现泌乳，约半数以上是因闭经或月经不调就诊时体检发现的。实验室检查会发现血泌乳素水平升高，>30ng/ml，FSH、LH相当或低于正常早卵泡期水平，雌激素水平低落。为除外垂体瘤，应做鞍区影像学检查。必要时还应当检查视野，以警惕肿瘤压迫视神经所致的视野缺损。
2.中枢-下丘脑功能异常 精神因素、外界或体内环境的改变可以通过中枢神经系统经大脑皮质、丘脑及下丘脑的神经内分泌途径，或经大脑边缘系统影响下丘脑功能而导致闭经。在青年女子中，较常见的典型情况如受精神刺激，情绪紧张或更换环境后可突然闭经。FSH、LH和E2水平可在正常范围，由于GnRH脉冲分泌的节律受到干扰导致无排卵从而出现闭经。因刻意减肥，追求苗条身材所致的神经性厌食在青少年女孩中屡见不鲜。她们从节食到厌食或形成怪癖的饮食习惯，严重消瘦、闭经，以至发生甲状腺、肾上腺、性腺及胰腺等多器官的功能低下，甚至发生水及电解质紊乱和极度营养不良危及生命，此类患者多数可追问出与精神心理因素有关的病史。一般FSH、LH和E2水平均低下。此外，假孕也是一种精神心理因素导致的中枢下丘脑功能异常。常发生于盼子心切的不育妇女。
3.其他内分泌异常引起不适当的反馈调节
(1)雄激素过多：过多的雄激素可来自卵巢及(或)肾上腺。临床上在青少年女子中最常见的是多囊性卵巢综合征。其主要的病理生理特点是雄激素过多及持续无排卵，表现为闭经或月经失调、多毛和肥胖，以及卵巢多囊性增大等一系列症状与体征。过多的雄激素主要来源于卵巢，部分来自肾上腺。增加的雄激素在周围组织内转化为雌激素。这种持续的无周期性的雌激素转化使垂体对GnRH的敏感性增强，导致LH分泌增多，并失去周期性，而FSH相对不足。多囊性卵巢综合征患者血循环中的雄激素水平约比正常女性高50%～100%。若雄激素异常升高，应注意与其他情况进行鉴别，如卵巢或肾上腺分泌雄激素肿瘤，酶缺陷所致的先天性肾上腺皮质增生及其他性发育异常。
先天性肾上腺皮质增生是女孩中另一种较常见的雄激素过多情况。是由于肾上腺皮质在合成类固醇激素过程中缺乏某种酶而生成过多的雄激素，使下丘脑-垂体-性腺轴功能受干扰而出现月经不调或闭经。除此之外，患者常有不同程度的男性化甚至生殖器畸形。
(2)甲状腺激素异常：甲状腺激素参与体内各种物质的新陈代谢。因此，甲状腺激素过多或过少都可直接影响生殖激素及生殖功能，如有些甲亢患者可表现有月经过少或闭经。
(3)分泌性激素肿瘤：以卵巢和肾上腺肿瘤多见。肿瘤分泌过多的性激素可通过反馈机制抑制下丘脑及垂体的分泌调节功能，破坏其周期性，导致无排卵或闭经。根据血中雌激素或雄激素水平异常增高的特点，可判断肿瘤分泌激素的性质。仔细的盆腔检查，相应部位的影像学检查，如盆腔及肾上腺B超、CT扫描、MRI等有助于肿瘤的确诊。
(4)运动与闭经：运动员、芭蕾舞演员等因从事大运动量活动，身体中脂肪过少，会出现运动性闭经。能量的消耗以及训练和比赛的精神压力均可影响神经内分泌代谢功能，使下丘脑GnRH分泌异常，导致闭经。
(5)药物性闭经：有些药物能影响下丘脑功能而引起闭经，特别是噻嗪类镇静药，大剂量应用常能引起闭经泌乳，停药后月经能恢复。少数妇女注射长效避孕针或长期口服大剂量避孕药后导致继发闭经，是药物对下丘脑-垂体轴持续性的抑制所致。
(6)肥胖：肥胖有时伴其他内分泌异常。这里指单纯肥胖。体重与下丘脑-垂体-性腺轴关系密切。脂肪组织是雌激素蓄积场所，又是雄激素腺外转化为雌激素的主要部位。过多的脂肪组织导致雌激素的增加。这种无周期性生成的雌激素通过反馈机制，对下丘脑-垂体产生持续的抑制，导致无排卵或闭经。