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在诊断溃疡穿孔时应注意与急性阑尾炎、急性胰腺炎、胆囊炎、肠系膜动脉栓塞等外科疾病鉴别。
1.急性阑尾炎 转移痛是其典型表现。但有时与胃穿孔胃内容物向右下腹部扩散难以区别。阑尾炎的病变位于右下腹，所以其固定的压痛点在右下腹部，多形成局限性腹膜炎。胃穿孔病人则上、下腹都有压痛，且以上腹痛为显著，腹膜刺激征比阑尾炎弥漫。肛门指诊有时可在直肠右侧触及压痛，也有助于阑尾炎的诊断。
2.急性胰腺炎 腹痛可在上腹偏左，向后背放射，有时可能与溃疡穿孔难以区别。应作血、尿淀粉酶测定，溃疡穿孔虽也可有淀粉酶升高，但多为中等度增高，若超过700Somogyi单位则可排除溃疡病穿孔，同时还可行腹腔穿刺抽液测淀粉酶。胰腺炎时穿刺液往往呈棕色，内无食物残渣。X线检查胰腺炎无膈下游离气体。
3.胆囊炎 右上腹痛向右肩背放射，可触及肿大的胆囊，B超常可发现胆囊炎或合并的胆结石，膈下无游离积气。此外，还要与胸膜炎、宫外孕等疾病鉴别。