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赖特综合征需同多种风湿性疾病，如急性风湿热、痛风性关节炎和脊柱关节病的其他类型(银屑病关节炎、强直性脊柱炎、肠病性关节炎等)相鉴别。但最重要的是排除细菌性关节炎。
1.细菌性关节炎：多为单关节炎，急性发病，常伴有高热、乏力等感染中毒症状，关节局部多有比较明显的红、肿、热、痛的炎症表现，滑液为重度炎性改变，白细胞计数常大于50,000个/ml，中性粒细胞多在75%以上。滑液培养可以发现致病菌。
2.急性风湿热：本病属于广义反应性关节炎的范畴，患者多为医疗条件较差地区的青少年，发病比较急，起病前2~3周多有链球菌感染史，临床上常有咽痛、发热和四肢大关节为主的游走性关节炎，关节肿痛消退后不遗留骨侵蚀和关节畸形，患者还常同时伴发心脏炎，检查外周血白细胞增高，抗链“O”升高。
3.痛风性关节炎：多发于中老年男性，最初表现为反复发作的急性关节炎，最常累及足第一跖趾关节和跗骨关节，表现为关节红、肿和剧烈疼痛，血清中血尿酸升高，滑液中有尿酸盐结晶。
4.银屑病关节炎：本病好发于中年人，起病多较缓慢，赖特综合征主要与其五种临床类型中的非对称性少关节炎型相鉴别。此型常累及近端指(趾)间关节、掌指关节、跖趾关节及膝和腕关节等四肢大小关节，少数可以遗留关节残毁。银屑病关节炎患者常有银屑病皮肤和指(趾)甲病变。
5.强直性脊柱炎：本病好发于青年男性，主要侵犯脊柱，但也可以累及外周关节，在病程的某一阶段甚至可以出现类似赖特综合征的急性非对称性少关节炎，但患者常同时有典型的炎性下腰痛和X线相证实的骶髂关节炎。
6.肠病性关节炎：本病除可有类似赖特综合征的急性非对称性少关节炎外，还伴有明显的胃肠道症状如反复腹痛、脓血便、里急后重等，纤维结肠镜检查可以明确克罗恩病或溃疡性结肠炎的诊断。
7.白塞病：本病基本病变为血管炎，全身大小动静脉均可受累。有反复口腔粘膜、生殖器溃疡并伴眼炎。虽可有关节病、关节炎但通常较轻。本病有较为特异的皮肤损害，如针刺反应、结节红斑等。可有动脉栓塞和静脉血栓形成。