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髓母细胞瘤是儿童最常见的恶性脑肿瘤[1,2,3]，大约有85%的髓母细胞瘤发生于18岁以下的儿童[4],而每5例患有脑肿瘤的儿童中，就有1例髓母细胞瘤。近年来，髓母细胞瘤患者的生存率有所改善，但其病死率仍然很高，即使是治疗成功的患者也常常发生神经、内分泌方面的后遗症。髓母细胞瘤的发病率大约为0.71/10万人，在美国每年有400～500例的儿童患病，该病发病高峰在3～6岁，此病在50岁以后的人群中十分罕见。目前尚没有生化环境对髓母细胞瘤发病率有所影响的报道。但是，某些遗传疾病会导致髓母细胞瘤的发生，约有7%的患者生殖细胞基因会发生变异，也有少数髓母细胞瘤呈家族性遗传[5]。
一、分子分型与基因研究
目前，国际上已经认识到髓母细胞瘤不是单一的疾病，而是多种不同分子亚型组成的脑肿瘤。各个亚型在遗传学、人口统计学和临床特点上均有显著差别[6,7]。最近的主流观点认为，髓母细胞瘤只有4种核心的亚型：即WNT、SHH、Group 3和Group 4[8]。识别不同亚型不仅对理解髓母细胞瘤有很大的意义，而且还可为临床诊治提供帮助，比如：WNT亚型往往接受标准治疗后预后较好；而对于SHH亚型的髓母细胞瘤，使用一些小分子的通路抑制剂对病情很有帮助[9]。
SHH或WNT通路的过度表达会导致SHH型或WNT型髓母细胞瘤，最早SHH通路与髓母细胞瘤的关系是通过一种罕见的遗传性疾病－格尔林综合征的研究而发现[10,11,12]：SHH通路受体PTCH起到对SHH通路信号表达的负调控作用，它的突变易导致SHH信号通路过度表达，从而导致SHH亚型髓母细胞瘤；该通路的SMO和SUFU基因的突变也易致髓母细胞瘤[5]。WNT亚型是通过透克氏症发现，其最常见的基因突变是CTNNB1突变，APC、AXIN1也是常见的突变基因[10]。此亚型核免疫组化染色显示为6号染色体缺失[5]。而Group 3、4亚型的具体发病机制仍然没有详细的报道。
基因表达谱仍然是髓母细胞瘤分子分型的金标准，也是区分4种不同亚型最好的方法[1]。通过对基因谱进行比较发现，Group 3和Group 4亚型髓母细胞瘤在基因特征上有很大的重叠，所以有学者认为[11]，可以把它们合并成一个亚型：即Non-SHH/WNT亚型。最初意识到Group 3和Group 4的差别是因为基因MYC在WNT和Group 3亚型中高表达[12]，而在Group 4亚型中，则没有MYC的高表达[13,14]。在SHH亚型中，GLI2扩增、TP53突变、MYCN基因的扩增、14q的缺失及碎裂预示着预后不良[11,15]；在WNT亚型中，TP53的突变往往预示着较低的生存率[16]；在Group 3亚型中，MYC扩增和17q等臂染色体缺失同样也代表预后不良；而在Group 4亚型中，第11号染色体和第17号染色体缺失，患者往往预后较好，并且复发周期也相对更长[9]。而MYCN的扩增与Group4亚型髓母细胞瘤患者的预后无明显关系。根据患者的年龄不同，SHH亚型髓母细胞瘤具有以下特征：婴儿患者常表现为PTCH和SUFU基因突变，少见MYCN和GLI2扩增及TP53突变；儿童患者常表现为TP53变异、GLI2和MYCN扩增；成人患者常见于SMO基因突变[2]。
高等级的基因扩增在髓母细胞瘤中十分罕见，但是一旦发生，常常会导致MYC和MYCN致癌基因的过度表达，也有极少数情况会使MYCL基因过度表达。几乎所有MYC基因扩增均出现在Group 3亚型，其他分布在SHH和Group 4亚型；相反的是，MYCN基因扩增大多数发生在SHH和Group 4亚型中，只有一小部分分布于Group 3亚型，所有的3种MYCL扩增均发生在SHH和Group 4亚型中。因此，具有MYC或MYCN扩增基因的患者往往预示着预后不良[8]。
二、分子分型与人口特征
在所有亚型中，Group 4亚型发病率最高，而WNT亚型发病率最低。不同亚型的髓母细胞瘤表现出很明显的性别差异。据统计，髓母细胞瘤男性的发病率约为女性的1.5倍[6,10]。然而，在不同的亚型之间，男女发病比例也有显著差异。WNT与SHH亚型中，男女发病比例则为1 ∶1[6]；而在Group 3和Group 4亚型中，男性发病率高达女性的两倍[11,12]。有学者认为[12]，女性髓母细胞瘤患者的预后要比男性好，可以猜测女性患者中WNT亚型存在的比例更高。有研究表明[5]，Group 4亚型的发生与X染色体的缺失有关，这也许能解释Group 4在女性中发病率更高的原因。
大约有24%的髓母细胞瘤患者会发生转移，转移与否也与不同亚型髓母细胞瘤的人口特征有关。髓母细胞瘤在成人患者中发生转移的概率最小(2%)，而在婴儿与儿童患者中则转移率相对较大，分别为30%和26%。在所有的亚型中，Group 3(30%)和Group 4(31%)最容易发生转移，其中婴儿患者的转移率最高(47%和36%)[8,16]。髓母细胞瘤在SHH亚型中转移常常发生在婴儿(17%)和儿童(22%)患者，在成人中尚未见转移。WNT亚型最不易发生转移(9%)，并且转移也只出现在儿童患者中[8]。接近半数(44%)的髓母细胞瘤发于4～9岁的儿童，23%发于10～16岁的儿童，12%发生于婴儿。不同亚型之间年龄分布也有显著的不同，SHH亚型在不同年龄段呈现典型的双高峰分布[16]。SHH型好发于婴儿和成人，大约59%的成人髓母细胞瘤是SHH亚型，而绝大部分WNT亚型出现在儿童患者，Group 3亚型常见于婴儿，而Group4亚型却多发于儿童和成人[7,17,18]。
三、分子分型与临床表现及肿瘤影像学
髓母细胞瘤主要临床表现为中枢神经系统症状，包括头痛、呕吐、共济失调、行为改变、头痛等。Ramaswamy等[19]对126例髓母细胞瘤患者进行统计学分析发现，不同亚型髓母细胞瘤在呕吐的表现上差异具有统计学意义，82%的Group 3、4亚型患者会出现头痛症状，而只有55%的SHH亚型患者会有头痛的症状。
不同亚型髓母细胞瘤的起源部位与其影像学表现有着密切联系。目前认为，大部分髓母细胞瘤发生于小脑蚓体，少部分发生在第四脑室和脑干[10,16]。SHH亚型多发于小脑半球，其余3型经常会涉及脑干，好发于脑中线附近。在小鼠模型中，SHH亚型起源于小脑和耳蜗核的前体颗粒细胞。目前发现，SHH亚型髓母细胞瘤不仅只局限于小脑半球，有一部分仍然会扩散至脑中线附近[16,18,20]。大部分WNT型髓母细胞瘤会涉及楔束核，小鼠的WNT亚型髓母细胞瘤的起源区域扩展到第四脑室。也有学者认为[16]，脑干前体细胞是潜在的WNT髓母细胞瘤起源细胞。Group 3和Group 4亚型好发于脑中线和第四脑室，但它们的起源尚未有报道。有学者认为[21]，Group 3亚型通过神经元变异生长，Group 4亚型的生长则伴随着反常的突触细胞凋亡，因此，其预后相对较差。
在所有的亚型中，有一部分肿瘤位于小脑外并且未侵袭小脑，提示这些肿瘤起源于小脑外。SHH亚型髓母细胞瘤是唯一只局限于小脑的肿瘤，其他亚型分布均无明显特征[16]。
大部分髓母细胞瘤发生于成人及婴儿，只有一部分SHH亚型发生于儿童。Wefers等[15]认为，成人和儿童及婴儿髓母细胞瘤的基因谱具有差别，并且在肿瘤发生部位上也有所不同。成人和儿童的髓母细胞瘤发生于小脑，甚至有一些癌细胞只局限于小脑内，但是大部分的婴儿患者癌细胞却不局限于小脑，甚至有25 %的肿瘤完全在小脑之外，只有少部分儿童和成人SHH亚型会侵袭至脑干；相反，大部分婴儿髓母细胞瘤会扩延至脑干。因此，婴儿与成人髓母细胞瘤有很明显的定位和起源差异。
四、分子分型与组织病理学分型
2016 WHO中枢神经系统肿瘤分类按照病理类型将髓母细胞瘤分为4种类型：即经典型(classic)、促结缔组织增生型/结界型(desmoplastic/extensive nodular)、大细胞型(large cell/anapla-stic histology)和广泛小结节型(medulloblastoma with extensive nodularity)[22]。
研究表明，大部分髓母细胞瘤的组织类型是经典型(70%)，然后是促结缔组织增生型和间变性大细胞型，而广泛小结节型髓母细胞瘤最为稀有[7]，只存在于部分SHH亚型中[22]。其中经典型还可细分为小细胞大核型和椭圆细胞型；促结缔组织增生型包含传统型、细胞核少结节型和广泛结节形成型。不同的亚型所含的病理类型比例不同。在SHH亚型中，促结缔组织增生型占绝大多数，经典型和间变性大细胞型分别占29%和17%。在WNT亚型中，大部分是经典型，间变性大细胞型占6%[1,21]。Group 3、4亚型的组织病理类型大部分为经典型，也包含大细胞型、黑色素型以及肌母髓母细胞瘤[6]。
在不同的年龄组，各种病理类型分布也有所不同。在成人患者中，WNT和Group3亚型髓母细胞瘤几乎均未有经典型；在SHH和Group4亚型中大部分是经典型，大细胞型十分罕见，SHH亚型中存在少数促结缔组织增生型，而Group亚型中几乎不存在促结缔组织增生型。在儿童患者中，WNT亚型由大部分经典型和极少部分大细胞型组成，SHH、Group3和Group4亚型则由经典型、促结缔组织增生型/结界型、大细胞型组成，其中经典型占绝大多数。在婴儿患者中，WNT亚型几乎只包含经典型；而SHH亚型则由大部分促结缔组织增生型、少数经典型和大细胞型组成；Group3和Group4亚型由大部分经典型、少数结缔组织增生型/结界型和大细胞型组成[8]。
五、分子分型与预后及其治疗的敏感性
髓母细胞瘤的预后与亚型有关，并且复发的髓母细胞瘤仍然保持原来的分子亚型。SHH亚型常在原发灶复发；而Group 3、4的复发多转移至脑外其他组织器官；Group 4亚型复发后病死率很高[2,23]。
随着治疗手段的发展，目前髓母细胞瘤的总生存期有明显提高，大约为60%～80%[16]。髓母细胞瘤的常规治疗包括外科手术、全脑全脊髓放疗和高剂量的化学治疗。患者的危险分级是建立在临床变量上[2]，比如具有软脑膜转移的患者就属于高危险级别。遗憾的是，大部分髓母细胞瘤复发后治愈的患者均伴有不同程度的残疾。一些学者认为[3]，改良的预测法有助于强化治疗高危险度的患者，并且减少低危险度患者放化疗药物的剂量。
在儿童和成人患者中，WNT亚型预后最好，儿童和成人患者的10年生存率可以达到95%和100%[1, 6]。原因可能是因为WNT亚型髓母细胞瘤对术后放化疗敏感性较其他亚型更高[20]。而SHH亚型预后与Group 4亚型很相似，介于WNT亚型(最好)与Group 3亚型(最差)之间，成人患者的预后要好于婴儿和儿童患者[1,6]。在所有的年龄段中，Group 3和Group 4亚型预后最差，婴儿和儿童的10年生存率分别是39%和50%[7]。有学者认为[19]，Group 4亚型患者的预后也许比之前更好，但仍然需要后续的临床试验进行证实。Group 4亚型髓母细胞瘤中婴儿的预后最差，说明放疗在此型髓母细胞瘤的重要性。从组织病理学角度来看，SHH亚型中促结缔组织增生型的预后要好于经典型，间变性大细胞型预后最差[6]。
髓母细胞瘤患者年龄越小、预后越差，不同的亚型在年龄分布上也有所不同，所以4种亚型在总生存期上差异有统计学意义[22]。性别因素在预测髓母细胞瘤预后方面的作用尚存争议。研究表明，性别也许不是髓母细胞瘤的独立预后因素；化疗与否同样也影响髓母细胞的预后。有研究发现[20]，WNT亚型髓母细胞瘤术后接受放化疗患者的总生存期较其他SHH亚型和Non-SHH/WNT亚型髓母细胞瘤明显要长。因此，WNT亚型髓母细胞瘤有较好预后的原因可能是因为该分型对术后放化疗较敏感。
六、小结
不同亚型髓母细胞瘤在临床特征、组织病理学、人口统计学、肿瘤影像学及对治疗的敏感性上均有明显差异。其中对不同亚型的临床特征的研究有助于髓母细胞瘤的临床诊治。髓母细胞瘤的临床症状和影像学表现有助于识别不同亚型。不同亚型对放化疗敏感性的不同，则提示WNT亚型术后放化疗不可或缺。目前，对于髓母细胞瘤分子分型的研究帮助临床更加简便、精确的管理患者的危险分级[7]。进一步研究这些差异，有助于开辟靶向治疗的新道路。