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(一)发病原因
IHH的遗传特性在家系分析资料中不是单一类型，至少有3种不同的遗传方式。
一些家系分析的结果发现一个嗅觉缺失的父亲生育了嗅觉缺失和(或)性腺功能减退的儿子，而所生的女儿性腺发育和嗅觉正常。更为有趣的例子是父亲是卡尔曼综合征患者，经过长期人绒毛膜促性腺激素治疗后，结婚并生育了患卡尔曼综合征的儿子。这些家系例证与常染色体显性遗传一致。另一些家系则是祖代和父代家庭成员没有发现异常，第3代的儿女中男性和女性都有嗅觉缺失和性腺功能减退患者，这种遗传方式显然符合常染色体隐性遗传。此外，还有一些家系父亲正常，母亲是携带者，生育的子女中，只有男性出现性腺功能减退和(或)嗅觉缺失。而女儿结婚后，生育的女性子代表现正常，而男性子代是卡尔曼综合征患者，属于X-连锁遗传。这种遗传的不均一性不仅表现在遗传方式上，即使是同一遗传方式也存在表达的不均一性，即同一家系发病的成员中，可有单纯性腺功能减退而无嗅觉缺失，或只有嗅觉缺失而无性腺功能减退;嗅觉缺失的程度也存在差异，一些受累家庭成员的嗅觉缺失是不完全的，只有嗅觉减退。一个更为突出的例证是一对20岁同卵孪生兄弟，其中一个是典型的卡尔曼综合征患者，而另1个只有嗅觉缺失，生殖器官发育正常，血浆促性腺激素和睾酮水平正常。
(二)发病机制
X-连锁遗传型卡尔曼综合征的分子遗传学基础已经确定，X染色体短臂的末端部分是假常染色体区，这个区段的DNA序列与Y染色体的假常染色体区同源。当减数分裂时，X和Y染色体的这个区段会发生DNA配对和交换。假常染色体区的基因在男女两性都是双倍剂量，因而能避免X染色体的失活。这个区段含有PHOX/SHOX(矮身材)基因、MI C2(一种细胞表面抗原)基因、点状软骨发育不全基因、智能减退基因、STS(类固醇硫酸酯酶)基因和KAL1(卡尔曼综合征)基因等。用基因图技术可以确定KAL1基因位于Xp22.3区，靠近STS基因。在X-连锁型卡尔曼综合征患者中，已发现KAL1基因存在大的或小的缺失，点突变和各种无义突变，导致构架改变和过早出现终止密码子。少数患者在密码区未发现有突变，变异的部位可能是在启动子区。邻近基因的连带缺失可引起卡尔曼综合征、X-连锁的鱼鳞癣(STS基因缺失)、智能减退和(或)点状软骨发育不全。KAL1基因的不同突变方式转录出不同的基因产物，后者与临床表现的不均一性有关。现在已可应用Southern印迹技术分析胎儿的DNA在产前诊断X-连锁型卡尔曼综合征。KAL1基因长约1.5Mb，编码1个680氨基酸的糖蛋白，在功能上这个蛋白具有细胞外神经黏附分子的特性，可能是GnRH神经元从胎儿时期的嗅板迁徙到下丘脑内侧底部的引路蛋白。关于基因治疗目前尚无可行的方案，但是KAL1基因及其编码蛋白的结构已经阐明，有朝一日通过基因治疗补充正常结构蛋白以预防卡尔曼综合征不是完全不可能的事情。至于常染色体显性遗传和隐性遗传2种类型的致病基因现在仍所知甚少，是否在某条常染色体中存在着和KAL1相似的基因，还是KAL1基因亦与常染色体遗传类型有关?此外，单纯表达低促性腺激素性性腺功能减退而无嗅觉减退的患者是否亦是KAL1基因起着关键的作用?这些问题还有待于进一步的研究结果来回答。
GnRH受体(GnRH-R)基因已经克隆出来，定位于第4号染色体长臂，是一种G蛋白耦联膜受体，有7个穿膜区，N-端在细胞外，但是没有细胞内C-端。受体的激活使磷酸酯酶活性增高和促进G蛋白介导的细胞内钙动员。最近已有一个家系因GnRH-R突变引起IHH的病例报道，患者男性，22岁，嗅觉正常，未发现存在其他畸形。无胡须，阴毛Tanner Ⅲ期，阴茎长6cm，睾丸容积8ml。精液分析精子密度3.91×106/ml，43%形态正常，5%活动，果糖和枸橼酸盐浓度显著低于正常。血清睾酮水平2.8nmol/L，LH4.OU/L，FSH5.9U/L。LH和FSH对GnRH(100μg)兴奋试验的反应正常。LH8h脉冲分析(每10min采血1次)提示脉冲频率正常，脉冲幅度减低(只相当于正常脉冲幅度的1/5)。患者的大姐14岁时青春期启动，原发闭经和不育，B超发现双侧卵巢小，未见优势卵泡。患者的父母和二姐性发育正常。GnRH-R基因3个外显子DNA的扩增产物测序显示患者和他的大姐有两处复合杂合子突变，一处是受体细胞外第1环存在Gln106Arg突变，形成核苷酸317的腺嘌呤被鸟嘌呤取代;第二处是细胞内第3环的Arg262Gln突变，使785位核苷酸的鸟嘌呤被腺嘌呤替代。其母亲只携带Gln106Arg突变，父亲和患者的二姐只携带Arg262Gln突变。GnRH-R的细胞外第1环与受体的结合能力有关，实验性Asn102Ala突变使GnRH-R完全失去了与GnRH结合的能力，Gln106Arg突变仍保存了一部分生物学反应，可能是受体激素复合物相对不稳定所致。GnRH-R细胞内第3环是受体信号传递的关键区域，Arg262G1n突变不影响受体与激素的结合，而影响G蛋白的耦联和受体内在化等受体后反应。
GnRH基因缺失在小鼠的实验研究中已成功地证明会发生低促性腺激素性性腺功能减退，提示GnRH基因突变是IHH的致病原因之一。但是对少数IHH患者的GnRH基因测序尚未发现存在缺失或点突变等异常。
为了研究和了解下丘脑GnRH的分泌方式和特性，一般是采取下列2种方法：一是对正常人频繁采集外周血测定LH和(或)FSH，分析其脉冲频率和幅度。根据前述每个GnRH脉冲能诱发出1个LH(和FSH)分泌脉冲的原则，LH的脉冲频率必然是GnRH脉冲频率的反映。LH脉冲幅度的高低则是每个GnRH脉冲的释放量和性激素反馈调节共同作用的结果。二是研究IHH患者或动物模型的GnRH分泌方式，这对了解GnRH脉冲分泌的机制和制定外源性GnRH替代治疗方案是非常重要的。在进行脉冲分析时，应该认识到：①虽然每个LH和FSH脉冲都是GnRH脉冲的反映，但是，不是每一个GnRH脉冲都会被垂体转录为可识别的LH和FSH脉冲，即LH和FSH脉冲数目不一定与GnRH的脉冲数目完全相等;②所有的LH和FSH脉冲应该是可以观察到的，如果遗失一部分资料，对脉冲频率和幅度的分析结论可能不准确;③影响脉冲分析的因素有激素测定方法的灵敏度、确定脉冲的方法和采血密度等，其中影响最大的是采血密度，采血密度与脉冲间期的长短密切相关，最适的采血密度是5～10min 1次。
以目前常用的放免测定方法，LH的脉冲频率与GnRH脉冲的一致率比FSH脉冲高，这是因为FSH的半衰期较长，LH和FSH固有的分泌方式不同以及性激素、抑制素、激动素和卵泡抑制蛋白对2种促性腺激素的调节作用不同所致。例如成年男子的睾酮水平或女子卵泡中期的E2水平对FSH的抑制作用大于LH，以及GnRH脉冲频率的改变可以改变LH/FSH释放的比例等。正常成年男子的LH脉冲间期约为90～120min，即24h出现12～16个脉冲。正常成年男子的LH脉冲频率有相当的变异，24h只有7个脉冲仍有正常的性发育和生育能力的例子已有报道。正常成年女子的LH脉冲间期有明显的月经周期影响，卵泡早期(月经第2～6天)约为100min，脉冲幅度中等，睡眠时脉冲释放几乎完全停止。卵泡中期(月经第7～10天)约为60min，脉冲幅度降低，睡眠时有脉冲出现。卵泡晚期(月经第11～14天)约为70min，脉冲幅度增加，昼夜脉冲无差别。黄体早期(排卵第1～4天)约为100min，大脉冲(幅度>15U/L)和小脉冲(<5U/L)并存。黄体中期(排卵第5～9d)约为200min，小脉冲占50%。黄体后期(排卵第10～14天)约为300min，大脉冲减少到1～2个/24h，几乎全部为小脉冲。
男性IHH患者的LH脉冲分泌异常(至少每10分钟采血1次)有下列几种方式：①无脉冲分泌，和青春期前儿童的情况一样。这种分泌方式在IHH男性患者中最多见，约占全部病例的75%。②夜间出现脉冲分泌，和青春期启动早期儿童的情况相似。这些患者往往有青春期启动史，睾丸相对较大，但是以后出现停滞，未能完成青春期发育过程，因而又称为青春期停滞型。③脉冲幅度低，这种小脉冲不足以兴奋睾丸的赖迪细胞合成和分泌睾酮。④脉冲频率不足，24h不足7个脉冲，在脉冲出现时睾酮的分泌可达21.0mmol/L，但是随着LH脉冲的消失，血清睾酮水平逐渐降低，不能维持在正常范围，不能维持生殖器官和第二性征的发育。见图1。女性IHH或下丘脑闭经患者的LH脉冲分泌异常和在男性IHH患者所见到的相同，亦可分为无脉冲型、青春期停滞型、脉冲幅度减低型和脉冲频率减慢型4种分泌方式异常。