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1.肠结核 肠结核可有腹痛、腹泻或便秘、肿块等表现，有时易被误认为肿瘤，但肠结核多伴有发热、盗汗等结核毒血症的表现，且常伴有肠外结核。胃肠X线钡剂检查显示回盲部有激惹、充盈缺损或狭窄等征象，纤维结肠镜检查病变部位有溃疡、僵硬、狭窄等表现，活检可发现典型结核病变——干酪样肉芽肿，抗结核治疗常有效，均可与小肠肿瘤鉴别。
2.克罗恩病(Crohn病) 亦可表现为腹痛、腹泻、腹部包块及消瘦、贫血、发热等。胃肠X线钡造影检查显示有肠腔狭窄，管壁僵硬，钡影呈条状即线样征，病变呈节段性分布，以末端回肠和右侧结肠最多见，结肠镜检查可见到病变呈节段性分布，两病灶之间的黏膜完全正常，病变处黏膜呈卵石样，或为裂隙状溃疡。慢性病例可见肠腔狭窄、炎性息肉，黏膜活检有时可发现非干酪样肉芽肿。以上可与之鉴别。
3.真菌性肠炎 真菌性肠炎也可引起腹痛、腹泻、消瘦、吸收不良等表现，但一般不会引起肠梗阻、肠穿孔、肠套叠等，鉴别主要靠血清或粪便真菌培养或粪便中查到菌丝或孢子。
4.乳糜泻 又称非热带脂肪泻，主要见于儿童与青年，常有对面食不耐受的家族史。鉴别主要依靠粪脂肪定量测定、各项小肠吸收功能试验、胃肠X线检查、十二指肠黏膜活检等。此外，本病患者血清中醇溶麦胶蛋白抗体、肌内膜蛋白和网状蛋白IgA抗体常为阳性，禁食含麦胶饮食后症状迅速缓解均可借以鉴别。
5.继发性小肠恶性肿瘤 比较常见，黑色素瘤是引起小肠癌的最常见肿瘤，乳腺癌转移至小肠亦很常见。其他如子宫颈癌、卵巢癌、结肠癌和肾癌等也可直接侵及小肠或通过腹膜后淋巴结直接侵及十二指肠，鉴别主要有赖于积极进行系统检查，发现原发癌，如影像学检查(X线、B超、CT等)及内镜检查加组织学活检等，必要时可行剖腹探查。