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与胆石症、胆囊炎和胆囊、胆管的先天性畸形相鉴别，实验室检查和辅助检查可助鉴别。原发性硬化性胆管炎需排除其他原因引起的硬化性胆管炎或胆管狭窄/阻塞;需与其他胆汁淤积性疾病鉴别，如原发性胆汁性肝硬化，特发性成人胆管减少症，药物性淤胆，慢性活动性肝炎，酒精性肝病，自身免疫性肝炎等。特别是有些不典型的PSC病人，其血清ALP仅轻度升高，而ALT/AST却明显升高，极易误诊为AIH。