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新生儿溶血病的发病机制为母婴Rh血型不合引起的抗原抗体反应。如果胎儿红细胞的Rh血型与母亲不合,母亲体内不存在胎儿的父源性红细胞Rh血型抗原,当孕期少量胎儿红细胞通过胎盘进入母体循环或母体通过其他途径(输血等)接触这些抗原后,因抗原性不同使母体致敏,当母体再次接受相同抗原的刺激时便产生相应的血型抗体IgG以清除这些抗原,该抗体经胎盘进入胎儿循环致敏胎儿红细胞并导致溶血。
从母体第一次接触到不合的Rh血型系统抗原到母体产生Rh抗体发生免疫反应发展缓慢,常历时2个月以上甚至长达6个月,且所产生的抗体常较弱,并系IgM,不通过胎盘。故第一胎胎儿分娩时母体仅处于原发免疫反应的潜伏阶段,溶血病发病率很低。再次怀孕时,即使经胎盘输血的血量很少,亦能很快地发生继发性免疫反应,IgG抗体迅速上升,通过胎盘进入胎儿循环,与胎儿的红细胞相应抗原产生凝集使之破坏,导致溶血等。如孕母先前已被致敏也可发生在第一胎。