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下腔深静脉血栓形成（Deep venous thrombosis，DVT）是一种严重而具有潜在风险的周围血管疾病，有可能发生肺栓塞甚至导致死亡可能。对于有明确抗凝禁忌存在[1-3]，放置下腔静脉滤器（vena cava filter，VCF）是被公认有效的预防方法，这可以减少肺栓塞（pulmonary embolism，PE）的发病率和死亡率。但滤器下拦截血栓是血栓形成是常见的、严重的并发症，处理不及时可能会导致滤器取出困难或永久植入，改变释放滤器时的初衷。
下腔静脉血栓形成在临床上与下肢DVT基本一致，其发病率高，在诊断和治疗上具有巨大的挑战，目前却鲜有报道。本文通过流行病学、病因、临床表现、治疗和预后等五方面对下腔静脉血栓形成进行综述如下。
1.流行病学
有研究报道[4-5]，明确下肢DVT的患者，下腔静脉血栓形成发生率为4-15％。Stein等报道[6]全美国住院患者上、下腔静脉血栓形成发病率仅为1.3％；而5000例住院患者发病率为1.5％，其中下腔静脉血栓形成占78％，而上腔静脉血栓形成占22％。其他研究表明[5-7]，下腔静脉血栓形成发病率为1.4-1.8/10万，发病率随年龄增长明显增加，而两性、种族之间无显著差异。与下肢DVT类似，下腔静脉血栓形成在亚裔人群发病率明显低于欧美人群[5，6，8]。同时，Stein等报道[6]，肿瘤相关疾病发生下腔静脉血栓形成的发病率高达37.4％。
2.病因学
下腔静脉血栓形成的病因可分为原发性和继发性两类。原发性下腔静脉血栓形成大多数为先天性下腔静脉异常所致，常无临床症状。继发性下腔静脉血栓形成又分为自发管腔内血栓形成、外压性血栓形成和静脉壁病变致血栓形成[9]。下腔静脉血栓形成可能是原发性因素和继发性因素共同存在导致，也有可能继发Virchow三因素（血管损伤、血流瘀滞和高凝状态）所致。
原发性下腔静脉血栓形成大多为先天性下腔静脉畸形。下腔静脉的胚胎发育发生于第6～8孕周[10]，由3对胚胎静脉构成：后主静脉、下主静脉和上主静脉[11]。胚胎期左、右上主静脉融合不完全会导致下腔静脉畸形[12]。下腔静脉先天异常罕见，其发病率仅有0.3-0.6％[13]。先天性下腔静脉畸形常无特异性表现，深静脉血栓或慢性静脉瓣膜功能不全通常是最早的临床表现。有研究报道[14-16]，超过60％双侧髂股静脉血栓形成的患者为下腔静脉畸形；而仅有10％下腔静脉畸形的患者双侧髂股静脉内未见血栓形成。Gayer等报道[15]，先天性下腔静脉畸形易栓症的患病率高，血液瘀滞和高凝状态是DVT及下腔静脉血栓的发病机制。活化蛋白C抵抗，蛋白C和蛋白S的不足，抗凝血酶缺乏，凝血酶原基因突变和纤维蛋白原缺乏则增加了静脉血栓栓塞症（Venous thromboembolism，VTE）的风险[17]。目前有证据表明[15，18-21]，下腔静脉畸形患者应高度警惕下腔静脉血栓形成可能。
继发性下腔静脉血栓形成又分为自发管腔内血栓形成、外压性血栓形成和静脉壁病变致血栓形成[9]。①自发性下腔静脉血栓形成常见于恶性肿瘤性疾病所致，肿瘤的放、化疗治疗以及恶性肿瘤的瘤栓进入下腔静脉，都有可能致下腔静脉血栓形成[9，22，23，24]；介入治疗后通路血栓形成，医源性干预造成下腔静脉损伤，也可导致下腔静脉血栓形成[25-27]，腹腔镜手术和肝移植手术也有下腔静脉损伤造成血栓形成可能[28]；下腔静脉内放置异物有可能导致下腔静脉血栓形成，是放置下腔静脉滤器的最常见并发症；下腔静脉血栓形成有可能继发腹部创伤，外伤造成下腔静脉血管壁损伤可导致局部血栓形成。②脊柱损伤或其它损伤导致血肿形成，外压致下腔静脉血栓形成[29-32]。下腔静脉压缩变形导致局部形成湍流和静脉瘀滞，从而形成血栓[9]，而继发血栓形成会导致淋巴结肿大，腹膜后纤维化，主动脉动脉瘤，腹部恶性肿瘤和腹水。③其他继发下腔静脉内血栓形成的因素包括，继发血栓形成倾向（如抗卵磷脂抗体综合症），环境因素（口服避孕药、激素替代疗法治疗、妊娠、肥胖/恶性肿瘤[18，33]。肠道炎性疾病、肾病综合症和脓毒血症等疾病，可能出现严重脱水、蛋白或抗凝系统的大量丢失以及严重的炎性反应，导致静脉血栓形成[34-37]。
还有一些更为罕见的下腔静脉血栓形成，如由于血栓组织形成的纤维或膜性结构导致下腔静脉阻塞，常发生在肝部[38]；金黄色葡萄球菌、革兰氏阴性肠道杆菌等微生物导致的下腔静脉感染继发血栓阻塞[38]；由于右侧髂动脉压迫左侧髂总静脉导致局部狭窄或血栓形成[39]；布-加氏综合症导致的肝静脉及下腔静脉血栓形成等。
3.临床表现
下腔静脉血栓形成主要分为急性和慢性两类。急性下腔静脉血栓形成起病急，临床症状重，并可能进行性恶化；而慢性下腔静脉血栓形成多以下肢慢性静脉功能不全（Chronic venous insufficiency，CVI）的症状为主[9]。
急性下腔静脉血栓形成
急性下腔静脉血栓形成大多数有明确的下肢DVT及血栓形成的高危因素，或者慢性血栓形成急性加重病史。患者主要表现为腰骶疼痛，以坐骨神经痛和马尾神经痛为主要表现；下腔静脉血栓累及肾静脉血栓会有腰痛及血尿，双侧肾静脉血栓形成可导致少尿，甚至肾功能衰竭，偶有腹部疼痛。有研究表明[41]，下腔静脉血栓形成约12％的患者会出现胸部疼痛及呼吸困难等PE表现。
下腔静脉血栓形成的临床表现根据血栓程度不同而不同，其主要表现为双下肢肿胀、腹部浅表静脉扩张。而在临床上，只有50％的下腔静脉血栓形成出现临床症状，而局限下腔静脉阻塞而髂股静脉未见血栓形成的患者，腹壁和腰骶的侧枝循环建立后，临床症状主要为腹部浅表静脉扩张。6-12小时内的下腔静脉阻塞可能出现股青肿，而如果下腔静脉血栓延伸至盆腔静脉和股静脉则有可能出现股白肿，造成静脉性坏疽[9]。有研究表明[42]，40％的下腔静脉血栓形成患者会出现发热。
慢性下腔静脉血栓形成
慢性下腔静脉血栓形成的临床症状一般缓慢渐进，有可能继发于严重的疾病、手术或外伤史，也有可能没有任何临床表现或只是一过性肢体肿胀，在例行体检或偶然的影像学检查而被发现[9]。
慢性下腔静脉血栓形成主要表现以疼痛和双侧下肢静脉返流为主的临床表现为主，休息及抬高患肢可以缓解下肢肿胀和不适感。大量的侧枝循环建立可以代偿下腔静脉阻塞的临床症状，一旦失代偿，血栓形成的临床表现将逐渐显现，这常发生在20-30岁[9]。
发生下腔静脉阻塞或下腔静脉狭窄时，如果可以逐渐形成充分的侧枝循环，往往是没有临床症状的，一旦侧枝循环建立不佳，则可能会出现显著的临床症状[43]。根据下腔静脉阻塞段位置的不同，患者可能会出现下肢CVI症状或DVT的症状[40]。其他的下腔静脉异常可能根据侧枝循环建立的不同而出现不同的临床表现。在这当中，下肢肿胀为主要表现，部分合并有下肢和腹壁浅静脉曲张及髂周围静脉曲张，隐股静脉区域的静脉反向血流。血栓形成后综合征（Post throm-botic syndrome，PTS）皮肤色素沉着，湿疹，脂性硬皮病和溃疡与慢性下腔静脉血栓相关，常规检查可以找到下腔静脉受压导致血栓形成的证据，例如腹部肿块或肿大的淋巴结等[9]。
4.治疗
下腔静脉血栓形成的治疗取决于病因，血栓形成时间和病人的具体因素。与VTE的治疗相同，下腔静脉血栓形成的治疗主要以减少肺栓塞和减轻下肢肿胀、疼痛及血栓后遗症为主[9，47]。远期目标主要为防止下肢CVI和PTS表现[47]。可以选择介入治疗和开放手术治疗。
2012静脉血栓栓塞的抗栓治疗指南来自美国胸科医师学会（American College of Chest Physicians，ACCP）建议，对于急性DVT的患者，低分子肝素（LMWH）或磺达肝素普通肝素抗凝静脉注射（IV UFH）（2C级证据）和皮下（SC UFH）肝素（2B级证据为低分子肝素；磺达肝素2C）。这些建议主要是针对下肢DVT的治疗，也包括下腔静脉血栓形成的治疗。在患者的LMWH治疗下肢急性深静脉血栓，ACCP建议超过每日两次皮下注射（但总剂量在24小时内是相同的）（2C级）。
抗凝治疗可减少再发血栓形成，但血栓无法溶解。2年内超过50％的患者会发生PTS[53，54]，快速清除血栓保留瓣膜功能，可最大限度减少CVI和PTS发生[44，47]。首先要明确下腔静脉血栓形成的诱因，因为如果血栓形成诱因（例如压迫）没有祛除，血栓仍会复发。使用弹力袜子可以减少远期PTS的发生率。对于急性有症状的DVT患者预防PTS发生，ACCP建议穿循环加压弹力袜子2年（2B级）[66]。
急性血栓形成的治疗
对于急性下腔静脉血栓形成，其治疗主要有三个目的：溶栓、介入和手术治疗；减少血栓再发风险；降低PE风险。开放手术是首选的治疗方法，它可以减少CVI和PTS的长期并发症的发生。如果血栓形成的病因无法祛除，就有可能发生二次血栓形成。许多压迫所致的下腔静脉血栓不适合手术干预的，这时在没有抗凝禁忌的前提下，可放置VCF减少PE的发生。如果病因是可逆的，应综合运用治疗方案来治疗导致急性DVT的诱因[9]。
从明确诊断血栓形成开始，低分子肝素的使用常用来减少血栓再形成[48]。抗凝可以保护静脉瓣膜功能，减少CVI和PTS的远期并发症，但它无法快速使下腔静脉内血栓溶解。有研究报道[47]，只有6％的患者在血栓形成10天内单使用低分子肝素抗凝治疗而消除血栓，而超过40％的患者单纯抗凝治疗是不够的。
溶栓药物（尿激酶，链激酶和组织型纤溶酶原激活剂）的使用对下腔静脉血栓的溶解更加有效，然而溶栓治疗并不是都能使血栓溶解，同时增加出血风险[47，49]。对174例广泛近端DVT的报告中，60％的非完全闭塞的患者和14％的完全闭塞患者下腔静脉血栓能够完全溶解[50]。Watson和Armon认为[51]，在治疗下肢DVT的患者中，溶栓治疗（包括全身和局部）优于单纯抗凝治疗。
在下腔静脉血栓近端放置VCF后，通过血管腔内介入方式局部注入溶栓药物，可以最大限度减少溶栓药物对全身的影响[47，49]。多数报告表明[47，49]，在发病14天内伴有临床症状的患者，应局部放置溶栓导管（catheter-directed thrombolysis , CDT）并尽快使用溶栓治疗。同时有报道表明[52，55]，在出现症状30天内，使用CDT导管溶栓后可以有效减少CVI和PTS的发生。Alesh等人报道[56]，全身溶栓治疗血管再通和发生PTS分别为28％和56％，而在使用CDT导管溶栓治疗后，血管再通和发生PTS分别为90％和26％，血管再通率明显提高而PTS的发生率明显下降。爱尔兰的研究报道了药物血栓溶解装置[57]，把血栓置于两个球囊中间进行局部限制性溶栓治疗，避免了全身给药。其他方式还有，脉冲喷射药物溶栓治疗（PSPT）[47]，它通过短暂的高压脉冲注射溶栓剂经由多侧孔导管集中在血栓局部给药，增加了药物与血栓的接触面积。PSPT局部直接接触血栓，最大限度减少全身溶栓药物的浓度和增强局部溶解的效果。使用780万单位尿激酶全身溶栓治疗，有11％的患者出现出血的并发症，而仅使用171万单位尿激酶通过PSPT方式局部溶栓治疗，没有出血并发症发生[47]。PSPT溶栓治疗与CDT导管溶栓治疗仍需行更多的随机化对照实验。
下腔静脉滤器的使用，减少下腔静脉血栓形成导致PE的发生，与局部溶栓相结合，仍是有争议的话题。Yamada和Protack等报道[47，58]，未放置VCF而直接使用CDT导管溶栓治疗，除了心肺功能差和下腔静脉内有较大的漂浮血栓外，均是安全的。同时英国血液委员会也指出[46]，VCF在溶栓治疗时没有证明减少PE的发生，不强制使用，但放置永久性VCF的患者应常规随访与下腔静脉过滤器或静脉血栓栓塞并发症；而放置VCF可能会发生下腔静脉血栓形成，这是公认的并发症[44，45]。相反的，Kolbel等人[59]回顾性研究了40例髂静脉血栓放置VCF后CDT导管溶栓的患者，45％的患者可预防无症状或有症状性PE。Yamada[47]等指出，由于血栓的裂解，在放置PSPT溶栓治疗时建议放置非永久性VCF。大多数的器械制造商[61]建议10-14天取出可回收型VCF，虽然有些滤器成功取出时已置入超过1个月。美国FDA建议[62]，临床医师放置可回收型VCF后，PE保护已不再需要，应尽快取出滤器。
血管腔内成型或支架置入可以增加下腔静脉中远期通畅率，改善髂静脉的闭塞或残余狭窄[47，59，63，64]。不适合干预或溶栓禁忌的应放置永久性VCF并使腔静脉阻塞的风险最小化[9]。
手术治疗包括手术取栓或旁路转流。由于手术并发症多，发病率和死亡率较高，重建、置换和中断、结扎下腔静脉是极少使用[64-66]。同时因为下腔静脉再发栓塞率高，在急性或感染性下腔静脉血栓形成时，手术取栓亦是不常使用的[9]。在患侧肢体远端行动静脉造瘘并保持瘘口高流量，可以减少静脉移植物内血栓形成。Neglen等人表明[60，64]，成功取栓手术后，远端肢体有动静脉瘘的同时抗凝治疗，仍有超过50％的患者髂股静脉血栓延伸到下腔静脉内，这些人随访中有20％会出现远端溃疡。另有学者报道[60，64]手术后并发症发病率为30％，而死亡率2％。手术取栓联合支架置入术下或下腔静脉结扎也有不同的成功率。
慢性下腔静脉血栓和下腔静脉狭窄/闭塞的治疗
慢性阻塞性静脉病变可分为两类：非血栓性静脉病变（如外压性）和血栓形成性静脉病变[9]。上世纪90年代中期，慢性静脉血栓形成或阻塞性疾病主要以药物治疗、循环加压弹力袜子和外科手术治疗为主[60]。支架腔内血管成形术主要用于下腔静脉和髂静脉阻塞性疾病[60，67，68]。由于静脉的反作用力、低灌注状态和再发血栓形成，在慢性静脉狭窄性疾病中，单纯行血管成形术的效果不佳[69]；行支架置入可以提高腔内治疗的通畅性，降低静脉的反作用力[70]。对于切除潜在恶性肿瘤，治疗往往是姑息性的，而腔内治疗可以最大限度缓解下腔静脉阻塞性/血栓性症状，避免疾病的发展和减轻下肢症状 [70]。
解除下腔静脉狭窄/慢性血栓形成的病因具有相当的临床挑战，如何保持下腔静脉通畅和减轻症状是一个长久的话题。Razavi等报道了17例长期下腔静脉闭塞，行血管成形术和腔内支架置入术是有效的[70]。Riele等结果表明[69]，血管成形术和腔内支架置入术无论对静脉阻塞长度>5cm还是短段下腔静脉阻塞，均有明确效果。目前，血管内支架结合血管成形术是公认的治疗慢性髂静脉／下腔静脉狭窄的选择[71]。
下腔静脉搭桥手术的失败率是很高的[9]。大静脉重建的移植血管材料一直是有争议的，包括移植物的外部压缩以及长度限制、髂静脉及股静脉需要移植带螺旋支撑环的移植物等。聚四氟乙烯（PTFE）是目前最佳的人工材料[70]。然而，Gloviczki等报道，行腹部或骨盆PTFE旁路移植术后9个月，通畅率只有64％（n=7/11）[65]。Jost等提出做动静脉瘘来增加髂股静脉人工血管旁路移植后的通畅性，但这并没有受到广泛支持[63]。自体移植物仍是最佳的旁路移植材料，但这并非全都有机会取材和移植。
为治疗或缓解原发或继发下腔静脉肿瘤患者的症状，进行开放手术重建病变血管段是最佳的方案，但随后大多数会出现下腔静脉血栓形成。经过仔细的选择，Bower等成功进行了29例下腔静脉血管移植，其通畅率高而阻塞发病率低[72]。
先天性下腔静脉血栓的治疗
抗凝治疗和循环加压弹力袜子可以改善先天性下腔静脉血栓形成或先天性下腔静脉异常的症状。治疗需持续多长时间仍是有争议的，由于腔静脉长期处于血液瘀滞和血栓形成的高风险中，终生使用抗凝是有必要的，但这并没有明确的指南[16，73]。严重的静脉性跛行可以考虑包括溶栓在内的腔内干预治疗，而解剖变异致先天性静脉闭塞可考虑支架置入术[69，73]。Broholm等对明确下腔静脉或髂静脉血栓的患者进行了CDT导管溶栓治疗[72]，治疗效果满意。还可以使用人工材料进行搭桥，但缺少经验[74，75]。
下腔静脉血栓的后期治疗
无论患者是否进行腔内介入或外科治疗，在没有禁忌时，普通肝素或低分子肝素抗凝是降低小血栓发展、降低PE风险和下腔静脉血栓形成血栓复发风险的主要措施。普通肝素或低分子肝素抗凝可以与介入治疗同时进行，持续至少5天后转为口服药物如华法林治疗。此外按照ACCP指南，口服华法林抗凝治疗应该更早开始，与普通肝素或低分子肝素抗凝治疗有一定的重叠时间[76，56]。华法林治疗的时间长度取决于病因和患者的具体因素。不同的病症引起的下腔静脉血栓需要的理想抗凝时间现在还没有具体统计学依据。然而，目前的ACCP指南表明，如果是继发原因导致的血栓，在诱发因素消失后如果患者没有其他血栓形成倾向，口服抗凝治疗应保持至少3个月[76]。但是当存在明确的血栓形成倾向，并且病因是不可逆的情况时（如下腔静脉异常），或如果患者接受了下腔静脉支架治疗，则患者可能需终身口服抗凝药物。新型口服抗凝剂，如利伐沙班和达比加群被2012的ACCP指南推荐为排在华法林和肝素后的三线治疗，而不是一线长期抗凝治疗方案[76]。
5.预后和结果
影响下腔静脉血栓形成患者预后的因素包括下列几项：病因；是否及时作出诊断；血栓向近心端和远心端延展的程度；血栓是否导致管腔狭窄或闭塞；治疗是否成功。
下腔静脉血栓形成的近期风险是导致PE，发生率超过30％。而下腔静脉血栓形成的显著远期并发症是CVI和PTS，在下腔静脉血栓未完全溶解的患者中发生率可达20％。超过50％的DVT患者可能出现PTS，其中6％在使用了弹力袜后仍会进展为静脉性溃疡。在罕见的情况下，还可能会导致下肢静脉性坏疽[54]。
6.结论
下腔静脉血栓形成会导致明显的近期和远期并发症，而且该病不容易诊断，因此需要医生保持高度的警觉性。下肢疼痛和肿胀，臀部疼痛，腹部浅表静脉扩张，炎性标记物升高，发热都是提示该病的指标。如果超声发现髂股静脉血栓，特别是双侧血栓时，进一步的检查是必须要进行的。如果是特发性下腔静脉血栓形成，特别是年轻患者，应该进行一个完整的血栓形成倾向筛查，并且及时抗凝治疗。CT和MRI被越来越普遍的应用，因为它们可以显现下腔静脉的解剖结构和评价血栓程度，另外还具有可以提示很多导致下腔静脉血栓形成的诱发因素的优势。在适当的情况下，局部导管溶栓是最有效的治疗方法，可以减少下腔静脉血栓形成导致的远期并发症。
