血友病甲的治疗方法有哪些？

　　(一)治疗

　　血友病甲患者在进行血友病的治疗时，还可能涉及骨科，普通外科以及口腔科等方面，而当血友病患者患有其他疾病需要治疗时也应当考虑血友病可能产生的影响。阿司匹林，非肾上腺皮质激素类抗炎药物以及影响血小板聚集功能的其他药物，应尽可能不用于血友病患者。肌内注射通常应当禁止。血友病患者发生出血症状时治疗越早越好，可以避免出血并发症的出现，不仅比延迟的治疗效果好，而且可减少替代治疗次数。家庭成员应尽可能了解血友病，家中应备有替代治疗药物，以便随时可用，在有条件时进行家庭治疗和预防治疗，并得到血友病诊断治疗中心的帮助。迄今血友病甲最有效的治疗方法是替代治疗，即输注FⅧ制剂，其他药物包括止血药和一些疗效不肯定的药物如花生衣等对血友病的出血没有多大作用，不能因为使用了这些药物而不用替代治疗，从而导致出血延续，并引起并发症的发生。血友病患者肌肉强壮可以减少或减轻出血的发作，因而应在医生指导下适当进行肌肉锻炼。

　　1.FⅧ替代治疗 替代治疗是血友病甲出血发作时的主要治疗。由于FⅧ制剂的大量生产和普遍使用，血友病患者的平均寿命已接近正常人。一些发达国家已对儿童进行每周1次的预防治疗，成年后进行出血时治疗，使该病的关节病和致残率大大降低。FⅧ制剂中FⅧ含量用国际单位(IU)或单位(U)度量。1U定义为用3.8%枸橼酸钠1∶9抗凝的1ml平均正常人血浆所含FⅧ所具有的凝血活性。用国际标准品标定的参照标准品所测出的单位(U)称为国际单位(IU)。临床上国内外多习惯于用百分比表达FⅧ：C的水平，100%=IU。

　　FⅧ体内半衰期10～12h，应每12小时输注1次。替代治疗遵循早治，足量和维持足够时间的原则进行。一般认为每公斤体重输注IU FⅧ能提高FⅧ：C水平2%，每次需要输注的剂量可按下述公式计算：需FⅧ量(U)=(期望FⅧ：C-患者FⅧ：C)×体重(kg)/2。如1个50 kg体重患者FⅧ：C小于1%，期望FⅧ：C提高20%，则需要输注FⅧ=(20-0)×50/2=500U。出血的严重性和部位不同所需输注量也有差别。由于FⅧ制剂价格昂贵，多数医生喜欢用能达到有效止血的最小量。一些常见出血的FⅧ制剂的期望值，需要输注量以及治疗的持续时间。

　　目前国外使用的替代治疗商品制剂品名很多。国内也已有病毒灭活或去除病毒制剂的生产。表4列出了替代治疗制剂的类型和一些特点，包括其他遗传性凝血因子缺乏症的治疗制剂。新鲜全血目前已很少用于血友病甲治疗，除可以传染血液传播性病毒外，提高FⅧ水平有限，常不能达到有效止血。新鲜血浆也由于同样的原因很少用于血友病甲的治疗，但对没有提纯制剂的FV，FⅪ和FⅫ缺乏症仍是主要的治疗方法。冷沉淀能达到止血要求，但不易病毒灭活，每袋含量不稳定，需要冰冻保存。血液制品病毒传染是严重的问题，我国已规定禁止无病毒灭活和去除病毒工艺的血制品生产，国内供应的FⅧ制剂和凝血酶原复合物均已去除病毒，使用是安全的。病毒灭活和去除病毒可用冷冻干燥后80℃加热，有机溶剂-去污剂灭活，或用单克隆抗体提纯因子后再经上述工艺灭活病毒。处理后的血液制品目前认为不传染病毒性疾病。重组DNA技术生产的FⅧ已有商品供应，安全有效，但价格昂贵。猪FⅧ由于与人抗FⅧ抗体无交叉反应，适用于抗Ⅷ抗体的血友病甲患者的治疗。

　　2.1-去氨基-8-D精氨酸加压素(DDAVP) 这是一种部分合成的加压素衍生物，有抗利尿和使内皮细胞释放vWF和FⅧ等的作用，可使正常人及轻中型血友病甲患者FⅧ：C暂时性升高。大多数病例第1次用DDAVP 0.3μg/kg可使FⅧ：C升高2～3倍，高峰在给药后30～60min内出现。重型血友病甲患者对DDAVP无反应。一般每12小时给药1次。每次给药释放FⅧ量逐渐下降，一般第3天后FⅧ上升不明显应停药DDAVP可作为轻型和一些中型血友病患者在某些不需要较高FⅧ：C情况下取代替代治疗的用药。副作用有心率加快，颜面潮红，水潴留少见但仍应预防摄入过量的液体。

　　3.其他药物治疗

　　(1)纤溶抑制药：如氨基己酸有辅助血友病止血的作用，可使已形成的少量凝血块不被纤溶作用所溶解。在黏膜出血特别是拔牙后出血较有价值，可以减少FⅧ制剂的用量。氨基己酸成人可用4～6g，3次/d。但必须指出泌尿道出血患者禁用纤溶抑制类药物，以避免造成泌尿道阻塞。

　　(2)达那唑：是一种部分合成的雄性激素,也曾试用于血友病甲和血友病乙，目前认为仅对极少数患者有效，特别是血友病乙基因突变发生在启动子部位的变异型Leiden,雄性激素有治疗作用。

　　(3)肾上腺皮质激素：可减轻出血引起的局部炎症反应，加速血液吸收，有时也可用于血友病患者。对泌尿道出血皮质激素疗效较好，有些患者单用皮质激素和卧床休息可使出血停止。常用地塞米松(氟美松)5～10mg/d静脉给药。也可用泼尼松40mg/d，由于皮质激素的副作用，疗程不宜长。

　　4.局部止血治疗 轻微皮肤伤口出血和鼻出血可试用吸收性明胶海绵、止血纤维或棉球、局部止血药凝血酶等压迫止血。若压迫止血无效则需替代治疗。大的伤口出血或黏膜小伤口出血压迫止血往往无效，需替代治疗。

　　5.关节出血 目前主张尽早替代治疗，肾上腺皮质激素有利于血肿吸收。关节积血冲洗有争议，有的认为并无益处，有的认为可加速积血清除，对预防和减缓关节损害有益。但在无充分替代治疗情况下进行关节穿刺和冲洗，肯定有害无益，将加重关节出血并可能诱发感染。

　　6.手术 血友病患者在充分替代治疗的条件下理论上可进行各种正常人所作的手术治疗其他疾病。血友病的关节并发症也可进行滑膜切除术或关节置换术治疗，但应掌握适应证，并考虑关节置换术后长期进行预防性替代治疗的能力以及权衡手术后取得的疗效是否优于手术前。

　　7.肝移植 已有肝移植治疗血友病甲病例的报道，以前认为仅试用于肝病晚期的病例，由于肝脏提供者难以解决，这种治疗方法极少采用。

　　8.基因治疗 最近分子生物学研究的进展使基因插入治疗的可能性增强，这是血友病甲最为理想的治疗前景。但目前所作的研究仍处于初期阶段，作为一种临床常规使用的治疗手段仍需大量的工作。

　　9.替代治疗是主要治疗血友病甲的方法，但也可引起严重后果。

　　(1)肝炎：1985年以前发达国家几乎所有血友病患者感染1种或1种以上病毒性肝炎病原体。其中，至少50%患者发展成为慢性持续性或慢性活动性肝炎，导致肝硬化。丙型肝炎和乙型肝炎最常见。自采用病毒灭活的替代治疗制剂后(1985)，肝炎传染已大大减少，目前认为这种制剂是安全的。α-干扰素对丙型肝炎和乙型肝炎治疗有一定的疗效，但远期疗效并不明确。

　　(2)获得性免疫缺陷病(AIDS艾滋病)：1985年以前发达国家中反复输注FⅧ制剂的血友病患者中，约90%存在人类免疫缺陷病毒(HIV)抗体，曾感染过HIV。感染HIV成了发达国家中血友病患者预后的决定因素。但从1985年采用病毒灭活技术以来，替代治疗制剂传播AIDS的危险性已经消除。

　　(3)抗FⅧ抗体：反复替代治疗的血友病患者中，有3.5%～20%患者产生抗FⅧ的同种抗体。抗体有两种类型，一种为低反应型抗体，抗体滴度在反复输注FⅧ制剂后也不超过10 Bethesda单位。另一种为高反应型抗体，对FⅧ的再次输注有回忆反应，抗体滴度上升到10 Bethesda单位以上，典型回忆反应是在再次输注FⅧ后3～8天，抗体滴度开始上升，8～15天达到高峰。替代治疗过的血友病患者应检查抗体筛选试验，在手术治疗前则必须检查。抗体引起的急性出血的治疗需用极大剂量的FⅧ，或猪FⅧ，或激活的凝血酶原复合物(APCC)，常几种制剂同时使用。大剂量FⅧ和APCC常规治疗可达到免疫耐受，但需要数月的不间断治疗，费用昂贵。

　　(二)预后

　　血友病甲患者自广泛使用替代治疗以来其平均寿命已接近正常人。有条件替代治疗和家庭治疗的患者，出血已不再是决定预后的因素。但替代治疗引起的肝炎和艾滋病和抗FⅧ抗体与患者预后密切相关。虽然自1985年以来感染肝炎和HIV的危险已经消除，但已经感染的患者则处于危险状态，目前发达国家年龄大的血友病患者中主要死亡原因多系艾滋病。