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未经药物治疗的弥散性球孢子菌病常是致命的，如患有脑膜炎则预后尤其如此。在确诊后的1个月中，感染病人的死亡率超过70%，还不能确定治疗能否改变这一状况。
低危病人的原发性球孢子菌病不必进行治疗。高补体结合滴度表示已发生播散，则需要治疗。轻、中度非脑膜肺外受累，应当用氟康唑≥400mg/d或伊曲康唑400mg/d治疗，严重病例最好用两性霉素B静脉注射，根据感染程度连续用药，直至总用药量达到1~3g。与伴有组织胞浆菌病一样，艾滋病伴有球孢子菌病时要采取维持疗法以防止复发，200mg/d唑类药常是足够的，不能耐受唑类药的病人可用两性霉素B每周静脉注射。
如用两性霉素B治疗球孢子菌脑膜炎，需经皮下通道装置从脑池鞘膜下注射或脑室鞘内注射。然而，氟康唑已替代两性霉素B用于治疗大多数的球孢子菌脑膜炎，>400mg/d可能更有效，曾实验性试用过800~1200mg/d，但最佳的治疗方案仍未确定。脑膜球孢子菌病需长达多月乃至终生的治疗。球孢子菌骨髓炎可用外科手术切除受累骨骼。