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(一)发病原因
单克隆免疫球蛋白增多可见于多种疾病：自身免疫性疾病(系统性红斑狼疮、类风湿关节炎、舍格伦综合征、硬皮病、恶性贫血、克罗恩病等)、癌症、(结肠癌、肺癌、前列腺癌等)、感染性疾病(结核分枝杆菌感染、棒状杆菌感染、细菌性心内膜炎、巨细胞病毒感染、HIV病毒感染等)、肝病(病毒性肝炎、肝硬化)、内分泌系统疾病(甲状旁腺功能亢进症等)、代谢性疾病(戈谢病等)、骨髓增生性疾患(慢性和急性淋巴细胞白血病、慢性和急性髓细胞白血病、真性红细胞增多症等)、T细胞淋巴瘤等。还有报道在化疗后、放疗后及骨髓移植后出现单克隆免疫球蛋白血症。对于单克隆免疫球蛋白出现于上述各种疾病中究竟是偶然的巧合，抑或是两者有着内在联系，目前尚无肯定一致的结论。
(二)发病机制
根据单克隆免疫球蛋白不具有抗肿瘤抗原抗体的特异性及切除肿瘤后单克隆免疫球蛋白依然存在的事实，一般认为单克隆免疫球蛋白与肿瘤同时存在恐系巧合。流行病学调查未发现肿瘤患者单克隆免疫球蛋白血症发生率与正常人群有明显差异的事实也支持这一观点。但是少数单克隆免疫球蛋白具有类风湿因子特性或参与冷球蛋白的形成，表明与自身免疫性疾病的发病机制有关。部分周围神经病患者的单克隆免疫球蛋白可与周围神经髓鞘磷脂结合，可能参与发病过程，但大多数周围神经病患者并无单克隆免疫球蛋白，表明另有发病机制。