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依靠胃肠钡餐检查，一些较小而隐蔽的憩室，尚需在低张十二指肠造影时始能发现。
十二指肠憩室没有典型的临床症状，仅于X线钡剂检查，纤维内窥镜检查，剖腹探查或尸检的偶然发现。憩室的大小与症状程度不呈正相关。当憩室并发炎症时，可出现上腹部不适，右上腹或脐周疼痛、恶心、呕吐、打呃、腹胀、腹泻甚至呕血和便血等消化道症状。腹泻可能是影响胰腺功能或憩室内细菌过度繁殖所致吸收不良。若憩室穿孔可引起腹膜炎症状，嵌入胰腺的穿孔，疼痛剧烈可引起急性胰腺炎的症状，血、尿淀粉酶增高。若憩室压迫胆总管时可以出现胆管梗阻、发热、黄疸、上腹胀等症状。若在上腹偏右固定于憩室区有局限性深压痛，可提示憩室有慢性炎症存在。
由于十二指肠憩室无典型症状，临床难以作出正确诊断，即使因并发症而产生一些症状，也常与溃疡病、胆道疾病和胰腺炎的临床症状相混淆而不易鉴别。十二指肠憩室的确诊，须仔细排除可引起相应症状及体征的其他疾病，并有赖于X线检查、十二指肠镜和胆道造影等检查加以证实。
