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消除引起胰瘘的相关病因(如外伤、手术等机械原因，或急慢性胰腺炎导致胰管破裂等)，避免胰瘘发生。
预防胰瘘发生的关键在于术中良好的胰肠吻合技术和方法，术后正确的处理是降低胰瘘的重要保证。首先应加强胰肠吻合技术的提高;其次应重视胰管的处理;第三，术后引流必须保持通畅、有效;第四，改善病人的全身情况，促进吻合口的愈合。
胰瘘是胰头十二指肠切除术后最常见的并发症。胰腺残端的处理是预防胰头十二指肠切除术后胰瘘发生的关键。胰腺残端应切成鱼口状，并缝合残缘，胰腺残端与空肠吻合时应避免胰腺的撕裂损伤，同时应保持胰管的通畅。常规在胰管内放置支撑管，有效地将胰液引入肠腔或引出体外，减少胰液对吻合口的刺激，同时避免手术中误伤胰管。拟吻合肠段要保证有足够长度，血供良好，胰腺空肠不管何种吻合方式，要保证吻合严密可靠、无张力，吻合完成后要保证肠道无梗阻因素存在。胰管支撑管的放置须注意：选择与胰管直径相适应的支撑管，避免过粗或过细;避免发生扭曲堵塞，防止胰液顺支撑管壁外侧渗至吻合口处而不利于吻合口愈合;胰腺以外的支撑管须有一定长度，管壁上不应有侧孔;胰管支撑管妥善固定，避免早期脱管，支撑管外引流者术后3～4周后拔除。
胰肠吻合的方式对胰瘘发生同样非常重要。理论上黏膜对黏膜端侧吻合能更好地引流胰液进入肠腔，减少胰液对吻合口的刺激。但由于端侧吻合与套入式吻合是在不同条件下进行的，临床上尚不能说明何种方法更利于防止胰瘘的发生。一般情况下，当胰管直径大于0.5cm时端侧吻合的效果较好，而直径小于0.5 cm时不应强行端侧吻合，在胰管内置支撑管的情况下行套入式吻合则较好。
远端胰腺切除术时，可利用纤维蛋白胶封闭胰腺断端预防术后胰瘘的形成。横断胰腺后，用无创伤线结扎主胰管，再连续重叠缝合胰腺残端，最后在缝线处涂以2ml纤维蛋白胶。也有用醇溶谷蛋白胶节段性闭塞胰管，预防远端胰腺切除术后胰瘘的形成，胰腺钝性横断，切面呈凹形鱼口状，主胰管留出切面5mm，在切缘近端2cm处用无创伤钳夹住胰腺，主胰管内注入醇溶谷蛋白胶0.2ml，再结扎并荷包缝合，待胶硬化后缝合胰腺断面。以上两种方法效果均良好，未见毒性反应。
