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腹膜间皮瘤应与结核性腹膜炎、腹腔内转移性肿瘤、其他原发于腹膜和网膜的肿瘤相鉴别。
1.结核性腹膜炎 恶性腹膜间皮瘤误诊为结核性腹膜炎而予抗结核治疗的病例屡有报道，后因抗结核治疗无效而行剖腹探查方确诊。一般来说，结核性腹膜炎以中青年居多，临床上除有腹痛、腹胀、腹水及腹部包块外，发热为常见的临床表现之一。PPD阳性、红细胞沉降率(erythrocyte sedimentation rate，ESR，血沉)增快，支持结核性腹膜炎的诊断。结核性腹膜炎的腹水以渗出液为多，单核细胞为主，腹水PCR检查以及涂片、培养如发现结核杆菌对鉴别诊断有意义。腹水腺苷脱氨酶(adenosine deaminase，ADA)活性增高，可能是结核性腹膜炎。测定腹水乳酸脱氢酶(LDH)对鉴别有一定帮助，腹水中与血清中LDH值的比值大于1提示为恶性腹水，临床上对高度怀疑结核性腹膜炎的病例可在严密观察下行正规的抗结核治疗。对抗结核治疗无效或两者鉴别诊断有困难时，应争取尽早行腹腔镜检查或手术探查，病理上发现干酪样肉芽肿，则易与腹膜间皮瘤鉴别。
2.腹膜转移性肿瘤 腹膜转移性肿瘤常来自胃癌、卵巢癌、胰腺癌、肝癌以及结肠癌等。其中腹膜假性黏液瘤常是由于卵巢黏液囊腺瘤破裂、腹膜种植引起(也可由阑尾或胰腺囊肿破裂引起)，表现为肿胀、腹水、腹腔内肿块，其腹水呈胶冻状黏液。当原发癌的临床表现隐匿时，腹膜转移性肿瘤很难与腹膜间皮瘤鉴别。腹水细胞学检查如果方法得当可提高阳性率且假阳性少，如腹水找到癌细胞，腹膜转移癌可确诊，并借助于消化内镜、消化道造影、腹盆腔超声和CT、扫描、血AFP以及其他相关肿瘤糖抗原的检测，甚至腹腔镜检查以仔细寻找原发肿瘤。有时，即使上述检查未发现原发性肿瘤，临床上也不能完全排除腹、盆腔内病变为转移性肿瘤的可能，在病理检查时，仍应注意将间皮瘤与转移性腺癌和卵巢来源的上皮性肿瘤区别开来，在鉴别有困难时，应做免疫组织化学检查甚至电镜检查。
3.其他原发于腹膜的恶性肿瘤 腹膜浆液性交界性肿瘤，又称非典型输卵管内膜异位症，原发性乳头状腹膜肿瘤及低度恶性腹膜浆液性小乳头瘤病，是一种少见的原发于腹膜的病变。常发生在女性，任何年龄均可受累，大多数病人在40岁以下，主要症状有腹部或盆腔部疼痛，慢性盆腔炎症状，甚至有肠粘连或闭经现象。病理上可与腹膜间皮瘤作出鉴别诊断，本病预后好。
其他原发于腹膜的肿瘤有腺癌、纤维肉瘤、脂肪肉瘤等，十分罕见。临床上很难将其与腹膜间皮瘤区别开来，大多是在尸检时发现。
