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(一)发病原因
主要病因：①药物，如结核药、氯霉素;②有害物质，如酒清，重金属铅、铜、锌等。
能够引起本病的疾病有造血系统疾病：如溶血性贫血、恶性贫血及其他巨幼细胞贫血、真性红细胞增多症、骨髓纤维化、多发性骨髓瘤、红白血病等;恶性肿瘤：如恶性淋巴瘤、前列腺癌等;炎症疾病：类风湿性关节炎、结节性多动脉炎及感染等;其它，如低体温、黏液性水肿、甲状腺功能亢进、尿毒症、红细胞生成性及迟发性卟啉病等。
(二)发病机制
这些药物都是PLP的拮抗物。氯霉素、硫唑嘌呤、氮芥、苯丙酸氮芥能抑制骨髓细胞的RNA合成，更重要的是抑制线粒体的蛋白质，包括某些细胞色素和细胞色素氧化酶的合成。用氯霉素后铁螯合酶和ALA合成酶活力减低，可能与线粒体中的细胞色素的损害相关，可抑制吡哆醇转变为PLP，可以抑制ALA脱水酶，血红素合成酶及抑制粪卟啉原Ⅲ转变为原卟啉Ⅲ，因而在慢性铅中毒时可发生铁粒幼细胞贫血。完全胃肠外营养而未补充铜可致铜缺乏。此时可因血浆铜蓝蛋白(亚铁氧化酶)缺乏，导致肠内铁吸收和转运，从单核巨噬细胞和肝细胞到血浆转铁蛋白出现障碍。而原卟啉，甘氨酸和ALA的产生及血红素合成酶的活性并不减少，红细胞线粒体内出现铁代谢障碍由于细胞色素氧化酶减少，使三价铁还原为二价铁减少。肠道细胞含酮酶(如细胞色酶)的减少还可能有其他方式干扰造血并导致粒细胞减少。
锌可诱发产生肠道蛋白金属硫蛋白，后者有与铜结合的优势，能阻止铜的吸收和促进排泄，继发铜缺乏而致病。
另外还有一些疾病也可伴发铁粒幼细胞贫血，如造血系统疾病、恶性肿瘤、炎症性疾病、低体温等，机制未明。