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梅毒和莱姆病所引起的巩膜炎或巩膜外层炎有许多相似之处，二者的鉴别尤其重要。梅毒性葡萄膜炎在二期梅毒中约占4%，但也可发生于不恰当治疗的一期或三期的部分病人。梅毒患者的角膜炎及虹膜炎是最常见的表现。梅毒性角膜炎与莱姆病性角膜炎的最主要区别特征在于梅毒性角膜炎早期有大量的新生血管形成，而且莱姆病患者不会出现VDRL阳性的实验结果。
ECM是莱姆病独特的早期病损。典型的ECM出现时，几乎无其他病变能与之混淆。但有些病例并未发现有ECM出现，而另一些患者ECM外观并非完全具备特征性。继发性病损为多形性红斑，但水疱、黏膜病变及手掌与足底受累不是莱姆病的特征性表现。面颊部皮疹提示可能为系统性红斑狼疮，还可能为荨麻疹样皮疹、血清病等。
早期流感样症状有可能被误诊，尤其是无ECM，未被查到或此红斑不是最早出现的体征时。剧烈头痛与颈项强直可能为无菌性脑膜炎、腹部病变综合征、全身触痛性淋巴结病及感染性单核细胞增多症等。
晚期莱姆病酷似其他免疫介导疾病。与风湿热一样，莱姆病可伴有咽痛，继之发生游走性多关节炎及心脏炎，但无心脏瓣膜受累的证据，也无先前链球菌感染史。局部面肌麻痹酷似其他原因所致的Bell麻痹。儿童莱姆病性巩膜炎伴关节炎者，其表现与无关节形态改变的青少年类风湿性关节炎无异，惟一不同的是前者不发生前葡萄膜炎。