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根据目前对本病病因学的认识，仍主张开展综合性的预防措施，包括：
1.改善水、粮质量 鉴于研究显示病区水、粮与发病有关，特别是粮食中镰刀菌污染严重，改水、换粮或提高谷物的质量，是群防群治本病的主要措施。黑龙江省有关地区的10年防治经验，说明本法有效。
(1)改水：水质的改良可从两个方面着手：①加药改水，如加入卤碱、硫酸钠、硫磺、石膏或草木灰浸出物等;②净化水质，如打深井、引泉水、饮用过滤水或开水等。针对病区居民饮水矿化度较低、自然污染较重的情况，应努力改良水质。有条件的地方可依据当地水文地质条件打深井，或引水质好的泉水入村。应加强对饮水水源的保护，防止污染。水质不良、有机物含量高者可因地制宜修建滤水设施，集中滤过，统一供水。
(2)换粮：将病区居民的口粮由病区自产谷物改换国库粮或改旱田为水田，改主食玉米为大米，可使本病的病情得到基本控制。研究认为病区自产谷物(玉米、小麦)镰刀菌污染严重，但稻谷的壳使大米隔绝了污染而不致病。但大面积防治采用换粮或改主食为大米，常受客观条件的限制。有的建立儿童食堂，使易患幼儿、少儿进食非病区粮或主食大米。
(3)护粮：通过改善收割条件，提高谷物质量，减少致病物质进入人体，降低发病率。具体措施包括在谷物收割期间，改善农业操作，提高机械化水准，减少谷粒接触土壤而污染的机会。提倡割、运、打、凉四快。严格控制入库谷物的水分在15%以下，改善贮存条件等。
2.补硒 鉴于流行病学调查及实验病理研究提示，大骨节病的发生、发展与硒的摄入不足有关，补硒已成为群众性预防大骨节病的主要措施。许多地区的经验显示，补硒不仅可有加速干骺端病变的修复、制止病变加重的作用，而且对预防大骨节病的新发有效。具体补硒方法有：
(1)硒片：每片含亚硒酸钠1mg。一般5岁以下给0.5mg，5～10岁1mg，11岁以上2mg，每周服药1次。此法简便，但药价较贵，不适宜于大面积防治。
(2)硒蒸馏水溶液：用0.1%浓度，5岁以下服0.5ml，6～10岁1ml，11岁以上2ml，每周服1次。硒的水溶液在体内吸收较片剂好，且价廉，但大面积防治应用不方便。
(3)硒盐：用亚硒酸钠片16mg加入1kg食盐中搅匀，接近1/6万，即16.67ppm;也有的用亚硒酸钠粉剂0.5kg加原盐45kg，搅匀后按比例加工成1/6万的硒盐或硒碘盐;或用15ppm硒水溶液喷雾加入食盐食用。此类加硒食盐具有服硒生活化、价格低廉、无副作用等优点，便于开展大面积防治。
(4)硒粮：在农作物扬花期，用亚硒酸钠水溶液喷洒，每亩用亚硒酸钠0.5g～1.0g。此法可使粮食中硒含量提高4～10倍，且可使无机硒转变为有机硒，有利于机体吸收。但此法较费劳力，尚缺少行之有效的管理办法，干旱地区不便使用。
(5)其他高硒食品：如富硒酵母、高硒鸡蛋、富硒腌制食品及其他富硒食物(鲜大蒜、鲜蘑菇、鱼、虾及猪、牛肾等)，均可根据各地情况因地制宜，适当予以补充。
总之，由于大骨节病的发病受制于多种因素，有效的预防需从多环节采取综合性措施，如以本病著名的永寿县为例，通过“服硒、改水、管粮、吃杂”，大骨节病的患病情况自1980年至1986年下降约60%，在后3年无新发病例。