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(一)发病原因
慢性肾功能衰竭的病因以各种原发性及继发性肾小球肾炎占首位，其次为泌尿系统先天畸形(如肾发育不良，先天性多囊肾，膀胱输尿管反流等)，遗传性疾病(如遗传性肾炎，肾髓质囊性病，Fanconi综合征等)全身性系统疾病中以肾小动脉硬化、高血压、结缔组织病等多见。近年来，CRF的原发病有所变化，肾间质小管损害引起的CRF也逐渐受到人们的重视，糖尿病肾病、自身免疫性与结缔组织疾病肾损害，引起的CRF也有上升趋势。在西方国家继发性因素已占主要原因，根据美国近年的统计，引起慢性肾功能衰竭的首要疾病为糖尿病、高血压，肾小球疾病占第3位。而我国仍以慢性肾小球肾炎为主，继发性因素引起的CRF依次为高血压、糖尿病和狼疮性肾炎。另外，乙肝相关性肾炎导致的CRF也为国内外学者所关注。
(二)发病机制
就慢性肾脏病进展、CRF的发病机制，历年来先后提出“尿毒症毒素学说”、“完整肾单位学说”、“矫枉失衡学说”、“肾小球高滤过学说”、“脂质代谢紊乱学说”、“肾小管高代谢学说”等等，但没有一种学说能完整地解释其全部的发病过程。近十余年来，随着分子生物学的飞速发展及其在肾脏病领域的应用，加深了人们对CRF发生机制的认识，已有的学说不断得到补充和纠正，新的学说不断涌现，特别是逐渐认识了各种生长因子和血管活性物质在CRF进展中的作用。晚近，有学者又提出了“尿蛋白学说”、“慢性酸中毒学说”以及高蛋白饮食、肾内低氧对肾功能的影响，对于了解肾小球疾病如何引起肾小管、间质损害，肾小管、间质损害又如何加重肾小球疾病的认识具有重要意义。
1.肾小球高滤过学说 20世纪80年代初，Brenner等在5/6肾切除大鼠，应用微穿刺研究证实残余肾的单个肾单位肾小球滤过率(single nephron GFR，SNGFR)增高(高滤过)、血浆流量增高(高灌注)和毛细血管跨膜压增高(高压力)即著名的“三高学说”或“肾小球高滤过学说”。
其产生的机制主要是残余肾单位入球小动脉较出球小动脉扩张更加显著所致。一般认为是因为入球小动脉扩张与扩血管物质前列腺素分泌过多，以及对血管紧张素Ⅱ(AngⅡ)不敏感有关，而出球小动脉扩张相对较少则与该动脉对AngⅡ的敏感性增加有关;另外，入球小动脉对AngⅡ的敏感性低与局部内皮细胞来源血管舒张因子(EDRF，现认为主要是NO)分泌增多有关。
当处于高压力、高灌注、高滤过的血流动力学状态下，肾小球可显著扩展，进而牵拉系膜细胞。周期性机械性牵拉系膜细胞，可以使胶原Ⅳ、Ⅴ、Ⅰ、Ⅱ、纤维连接蛋白(fibronectin，FN)和层粘连蛋白(laminin)的合成增多，细胞外基质(ECM)增加，肾小球肥大在某种程度内得到缓冲并减轻了肾小球压力、增加肾小球顺应性。然而，大量ECM积聚，加以高血流动力学引起肾小球细胞形态和功能的异常，又会使肾小球进行性损伤，最终发展为不可逆的病理改变即肾小球硬化。
2.矫枉失衡学说 20世纪60年代末～70年代初，Bricker等根据对CRF的一系列临床和实验研究，提出了矫枉失衡学说(trade-off hypothesis)。这一学说认为，CRF时体内某些物质的积聚，并非全部由于肾脏清除减少所致，而是机体为了纠正代谢失调的一种平衡适应，其结果又导致新的不平衡，如此周而复始，造成了进行性损害，成为CRF患者病情进展的重要原因之一。
CRF时，甲状旁腺激素(parathyroid hormone，PTH)升高造成的危害是最好的说明。随着CRF降低，尿磷排泄量减少，引起高磷血症，由于血清中钙磷乘积的升高，一方面使无机盐在各器官(包括肾脏)沉积，出现软组织钙化;另一方面，低钙血症又刺激了PTH的合成和分泌，以促进尿磷排泄，并升高血钙，但对甲状旁腺的持续性刺激可导致甲状旁腺的增生及继发性甲状旁腺功能亢进(secondary hyperparathyroidism，SHP)，从而累及骨骼、心血管及造血系统等。
矫枉失衡学说对于进一步解释各种慢性肾脏疾病进展的原因，加深人们对CRF时钙磷代谢紊乱及SHP发病机制的认识具有重要意义，一直为各国学者所推崇。近30年来，这一领域的研究取得了重大进展，对Bricker等提出的这一学说的某些认识又有了新的认识。
首先，磷的潴留并非产生SHP的始动因素。大量研究报告表明，在肾衰早期患者血清PTH升高之前，并未出现高磷血症，血磷水平反而降低。只有当肾衰进入晚期(GFR5kD。这些物质主要是一些内分泌激素，如生长激素(GH)、甲状旁腺激素(PTH)、促肾上腺皮质激素(ACTH)、胰高血糖素、胃蛋白酶及胰岛素等，其中以PTH和胰岛素作用更为突出。
PTH过高可引起肾性骨营养不良、无菌性骨坏死、转移性钙化、皮肤瘙痒、透析痴呆、周围神经病变、肾小管损害，还能抑制促红细胞生成素产生并降低其活性，同尿毒症贫血有一定的关系。此外，PTH亦能抑制肝脏脂酶活性，下调其mRNA表达以及抑制脂蛋白脂酶的活性，从而加重尿毒症脂质代谢异常。
高胰岛素血症可引起红细胞膜Na -K -ATP酶、Mg2 -ATP酶活性下降，抑制肾小管Na -H 交换、Na -K 交换，同尿毒症水钠潴留有一定关系。还可引起脂肪和肝细胞胰岛素受体信号传导途径异常，加重尿毒症糖代谢紊乱。
此外，还有若干种低分子量蛋白质如核糖核酸酶、β2-微球蛋白、溶菌酶、β2糖蛋白等，当这些物质在体内浓度升高，均可能有毒性作用。其中β2-微球蛋白引起全身性淀粉样病变已为人们所熟知。
CRF时循环和组织中的晚期糖基化产物(AGE)含量明显增加，并参与许多尿毒症并发症的发生，因此亦被认为是一种新发现的“尿毒症毒素”，AGE是Maillard反应的终产物，AGE潴留主要引起CRF的远期并发症，如AGE可使CRF患者血管壁胶原增加，引起血管硬化;AGE亦能修饰LDL，而损害LDL受体介导的清除机制，参与CRF脂质代谢紊乱的发生。AGE可以修饰β2-MG(β2-MG-AGE)，与CRF淀粉样病变密切相关。近期研究还证实，AGE修饰的β2-MG能促进尿毒症骨病的发生。β2-MG-AGE能增加单核细胞趋化性、刺激单核巨噬细胞分泌IL-1β、TNFα和IL-6等促进骨吸收的细胞因子、刺激关节滑膜细胞分泌胶原酶从而增加结缔组织的降解，并能促进破骨细胞的骨吸收作用、抑制成纤维细胞胶原蛋白的合成。
10.各种细胞介质、生长因子与肾脏病进展 促进肾脏病进展的细胞介质，生长因子见表1，可分为以下四类：
(1)促炎症分子：促炎症分子最初的作用是增加局部炎症反应，既可以通过激活补体，亦可以通过刺激或增加局部淋巴细胞和血小板聚集。例如，许多肾小球疾病由于局部免疫复合物沉积或形成可激活补体，这些补体大部分来源于血循环，少部分可以由局部合成，激活的补体成分如C5b～9功能上可看作一种“细胞介质”，刺激肾小球细胞增生、生长因子释放、氧自由基产生和类花生四烯酸形成。其他细胞介质如IL-1、TNF-2与IFN-2等则可通过增加淋巴细胞趋化、黏附和释放氧自由基来上调炎症反应损害肾小球。
(2)血管活性物质：缩血管物质有AngⅡ、ET-1和血栓素。AngⅡ对于肾脏疾病作为缩血管物质主要是优先收缩肾小球出球小动脉，增加肾小球跨毛细血管压而损害肾小球、促进肾小球硬化。AngⅡ亦能收缩球后毛细血管床，导致局部缺血，促进肾小管-间质损害。此外AngⅡ可以作为一种生长和基质促进因子加重肾小球损害，而且不依赖于其血流动力学效应。ET-1是另一种主要的缩血管物质，可以引起肾脏血液灌注不全，降低GFR和RBF，加重多种肾脏病进展。
扩血管物质主要是起肾脏保护作用，如前列腺素和NO，研究证实应用非皮质激素类制剂可以加重肾功能不全，而给予PGE2则可以改善肾功能，减轻局部细胞介质和基质产生。在环孢素肾病模型中同样证实肾组织NO能明显减轻肾小管-间质损害，然而NO亦可不依赖其血流动力学效应而损害肾小球，如NO能刺激肾小管系膜细胞释放多种细胞介质。
(3)生长因子/基质促进物质：生长因子/基质促进物质主要介导肾组织损伤以后的过度修复。如前所说，一旦某种肾脏损伤发生之后，尽管其进展速度有可能不同，归根到底总是要发展为进行性肾组织纤维化，肾功能丧失，其根本原因就是由于各种损伤后会激活各种生长因子/基质促进物质，致肾组织过度修复，如PDGF、bFGF、GH和IGF-1等均能直接刺激肾小球系膜细胞增生，分泌ECM等。
其中更重要的是TGF-β介导的效应。TGF-β是一种多功能的细胞介质，广泛存在于成纤维细胞、单核细胞、血小板、血管内皮细胞、肾小球系膜细胞及肾小管上皮细胞，主要参与ECM形成过程，具体表现在：
①TGF-β能直接刺激ECM中多种成分如FN、胶原和蛋白多糖形成，现在认为这种调节主要发生在转录水平。
②TGF-β可以通过基质蛋白酶的介导影响基质降解过程。研究表明TGF-β可以抑制纤溶酶原激活因子的活性，并增加纤溶酶原激活因子的抑制因子-1(PAI-1)的活性，进而可以提高基质中PAI-1水平。PAI-1可以抑制纤溶酶原激活剂因子uPA和tPA的合成，后者可以使纤溶酶原转化为纤溶酶，纤溶酶可以降解ECM中多种成分并能激活金属蛋白酶(MMPs)活性进而降解胶原。因此，TGF-β主要通过增加PAI-I活性而抑制基质降解。
③TGF-β亦可以调节基质细胞整合素受体表达而促进细胞与基质黏附及基质沉积。
④更重要的是，TGF-β可通过自分泌作用诱导其本身的生成，从而大大地增强了它的生物活性。
此外，除了以上一系列生长因子能促进肾组织纤维的积聚外，近年来大量的研究表明AngⅡ和ET-1不仅能作为一种血管活性因子促进肾小球损伤，亦可作为一种基质促进物质加重肾组织纤维化，即所谓的非血流动力学效应。AngⅡ既能影响ECM合成又能抑制其降解，AngⅡ促进ECM积聚主要是通过TGF-β的介导，如AngⅡ通过其靶细胞上ATl受体作用诱导各种原癌基因如c-fos和c-jun表达，c-fos和c-jun相结合成AP-1样转录因子促进TGF-β基因转录。此外，AngⅡ亦能使无活性TGF-β转化为活性形式。当然AngⅡ的部分作用可能是通过刺激PDGF介导。AngⅡ抑制ECM降解则部分是通过TGF-β，部分是AngⅡ本身就可能促进PAI-l的合成。此外，AngⅡ还可通过其他多种机制促进肾组织损伤后纤维化，如AngⅡ刺激近端肾小管细胞产氨增加，氨即通过激活补体C5b～9发挥作用，AngⅡ亦能促进大分子物质进入系膜间质，诱导肾组织纤维化。最后，AngⅡ能刺激残余肾组织单核巨噬细胞过度增加并分泌TGF-β促进肾组织损害。ET-1是另一种基质促进物质，它不仅能介导AngⅡ、PDGF等的促有丝分裂效应，本身亦能经ETA受体激活一系列细胞内信号如PLC、PLD、PKC、酪氨酸蛋白、丝氨酸/氨酸激酶、p42、p44及MAPK、MAPK/ERK激酶，增加c-fos、fra-1和c-jun等基因表达，促进ECM合成。ET-1亦能介导系膜细胞与基质相互作用，如它能诱导系膜表达TGF-β、PDGF、EGF。此外，ET-1可激活局部黏附激酶和黏蛋白(paxillin)介导细胞与基质黏附及基质沉积。
(4)ECM与蛋白酶：虽然上面提到多种生长因子和基质促进物质能促进ECM进行性积聚，导致肾组织纤维化，CRF时亦涉及到ECM降解不足。正常情况下肾组织细胞内蛋白和ECM处在一个合成和降解的动态平衡的状态下，在肾小球和肾小管-间质纤维化过程中，这种平衡往往被打破，即蛋白合成增加、各种蛋白酶活性下调。降解ECM蛋白的蛋白酶主要有三类即半胱氨酸蛋白酶、基质金属蛋白酶(MMPs)和丝氨酸蛋白酶。丝氨酸蛋白酶包括纤溶酶、白细胞弹性蛋白酶和组织蛋白酶。MMPs包括：间质蛋白酶(如MMP-1、MMP-8)和Ⅳ型胶原酶(如MMP-2、MMP-9)以及基质溶解酶(stromatolysis)。
每一种蛋白酶均有其特异性作用底物，其中纤溶酶原激活因子PA/MMP-2蛋白酶系统在ECM降解过程中起着关键的作用。此外，这些蛋白酶亦有其特异性抑制物如TIMPs和PAl-1，众多的体外研究表明，多种肾脏病发展过程中存在多种蛋白酶活性下降，其抑制物的水平增加，其机制部分是通过TGF-β介导，部分由AngⅡ介导。
此外，增加的ECM现在被认为是一种“细胞介质”，可结合和潴留多种生长因子，亦可能对细胞直接作用改变它们的表型。
