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突出的症状为皮疹和糖尿病。皮疹的表现具有一定特点，临床称为表皮坏死溶解性移行性红斑(necrotic migratory erythema，NME)，开始主要为区域性红斑，也可为脱屑性红色丘疹及斑疹，常呈环形或弧形，可为大疱、糜烂结痂，由于易被细菌及酵母菌所感染，出现坏死溶解性大疱状斑疹。最初病变部位开始愈合时，愈合处留有色素沉着，病变可从一个部位移向另一个部位。其红斑可发生于全身各部位，但以躯干、下腹、腹股沟、臀部、会阴、下肢及面部的中1/3等部位较多见，而上肢较少。病变自出现至愈合需1～2周。同一病例的皮肤病变可呈红斑、大疱、结痂、正常等不同表现。皮肤病变不易治愈，微小创伤或医用黏膏接触皮肤后即可引起皮肤病变。早期病例全是因经久不愈的皮肤病变而就诊于皮肤科医师。胰高血糖素瘤的皮肤病变发生机制，可能由于胰高血糖素分泌增加，致营养物质分解代谢过程增强，造成低氨基酸血症。通过低氨基酸血症的营养不良，形成皮肤病变或损害，或因锌缺乏所致。亦有人认为是胰高血糖素或肿瘤分泌的某些物质对皮肤的直接作用，因肿瘤切除后皮肤病变可完全消失。
95%以上的病人都有糖尿病症状，为非胰岛素依赖型，症状多较轻，往往经饮食节制或口服药物即可得到控制;偶尔病情较重，需要大剂量胰岛素注射才能控制。从未见这种病人发生酮症酸中毒的报告，很可能由于绝大多数病人同时伴有血浆胰岛素升高，因而抵消了高血糖素的作用。
体重减轻，乏力、舌炎和口角炎、贫血等症状也很常见，其发生机制与肿瘤的消耗及胰高血糖素分解代谢营养物质增强，从而造成营养不良有关。有50%的病例可有腹泻，也是体重减轻的原因之一。
1/5～1/3的病例发生无凝血异常的血管栓塞。黄疸罕见，见于胰头部肿瘤压迫胆总管者。
少数患者有精神神经病史，如痴呆、视神经萎缩、呐吃、眼球震颤、共济失调、反射异常等。产生神经系统症状是由于广泛中枢神经系统功能不全所致，与大量胰高血糖素作用于中枢神经系统有关。
根据临床表现，典型的特异性皮肤损害，在所有病例中均极为相似，糖尿病、体重减轻、舌及口角炎、腹泻等，并结合实验室及其他辅助检查。
