小儿珠蛋白生成障碍性贫血是怎么引起的？

　　（一）发病原因

　　人类各种血红蛋白的合成是由其相应的珠蛋白基因专一性控制，正常人血红蛋白（Hb）中的珠蛋白有4种肽链，即α，β，γ和δ，根据珠蛋白肽链组合的不同而形成3种血红蛋白，即HbA（α2β2），HbA2（α2δ2）和HbF（α2γ2），HbA是成人红细胞中的主要血红蛋白，约占Hb中的95%，HbA2约占成人Hb中的2%，HbF是胎儿期及早期新生儿期的主要血红蛋白，刚出生时约占新生儿Hb中的70%，2个月后降至50%，1岁时不超过5%，2岁时即降至正常成人水平（0～2%），珠蛋白生成障碍性贫血时，由于遗传缺陷，珠蛋白基因发生突变，致珠蛋白肽链合成障碍，根据合成受抑制的珠蛋白肽链的不同，可分为若干类型，最常见的是β链合成障碍，称β-珠蛋白生成障碍性贫血，其次为α链合成减少的α珠蛋白生成障碍性贫血，还有较少见的δ链合成减少或δ与β链皆减少的δ或δβ以及γβ珠蛋白生成障碍性贫血，珠蛋白生成障碍性贫血的分类有两种方法：

　　①根据珠蛋白肽链基因缺陷情况分为α，β，γ和δ等，临床上以α，β两类最为常见，

　　②根据临床病情的轻重程度分为静止型，轻型，中间型及重型，目前多采用两种分类法联合分类，

　　1.α珠蛋白生成障碍性贫血 编码α珠蛋白的基因位于第16号染色体短臂末端（16p13.3），每条染色体上有2个α基因α1和α2，故二倍体细胞中共有4个α基因，根据α基因缺失的数量和功能障碍的情况不同又可分为5种类型：

　　（1）静止型珠蛋白生成障碍性贫血：又称α2-珠蛋白生成障碍性贫血或α -珠蛋白生成障碍性贫血，由一条染色体上缺乏一个α基因（-，α/α，α）；其临床特点为患者无症状，红细胞形态正常，出生时血中Hb Bart′s（γ4）1%～2%，3个月后即消失，此型诊断困难，

　　（2）α1-珠蛋白生成障碍性贫血或α0-珠蛋白生成障碍性贫血：本病也称标准型α-珠蛋白生成障碍性贫血，由一条染色体上的两个α基因缺失（-，-/α，α）或2个α 珠蛋白生成障碍性贫血基因（-，α/-，α）导致α链合成障碍，其临床特点为患者无症状，红细胞形态有轻度改变；HbF正常，出生时，HbBart占5%～6%，3个月后即消失；此型多见于HbBart胎儿水肿综合征患者的双亲和HbH病的双亲中一人，本病不需治疗，

　　（3）血红蛋白H病：是α-珠蛋白生成障碍性贫血的中间型，由一条16号染色体上的一对α基因和另一条16号染色体上的一个α基因缺陷，基因型为（-，α/-，-），临床特点为出现中等度或严重小细胞低色素性贫血，包涵体试验阳性，新生儿期血中HbBart 20%～30%，婴儿期以后才出现症状者，出现不同程度贫血，黄疸，肝脾肿大，发作性加重（尤以感染和药物为诱因）；成熟红细胞形态改变明显；年长儿童则可出现Hb H（β4）4%～20%，而HbA2及HbF含量正常，

　　（4）HbBart胎儿水肿综合征：是重型α-珠蛋白生成障碍性贫血，为α1的纯合子状态，所有2条16号染色体上的α基因均缺陷，其基因型为（-，-/-，-），由于控制α链合成的4个基因均缺失，故无α链合成，因此不能合成含α链的HbA，HbA2和HbF，在胎儿后期γ，β链各自形成大量的γ4（HbBart）和β4（HbH），同时胚胎早期ζ链合成代偿性增加并持续至整个胎儿期，并与α组成HbPortland，HbBart具高度氧亲和力且极不稳定，导致宫内胎儿严重的慢性溶血和组织严重缺氧，心力衰竭，水肿，造成流产，死胎，绝大多数于妊娠期30～40周时胎儿死于宫内或娩出后短期内死亡，一旦胎儿有幸出生时全身重度水肿，腹水，重度贫血，轻度黄疸，肝大；HbBart含量70%～100%，可同时少量HbH（β4），本症双亲为α1珠蛋白生成障碍性贫血杂合子，同胞中的发病率约为1/4，

　　（5）非缺失型α-珠蛋白生成障碍性贫血：α基因结构并未缺失，但其功能障碍，表达水平降低，临床出现与α-珠蛋白生成障碍性贫血类似的表现，其基因型为（a，aThal/a，aA）或非缺失型双重杂合子（a，aThal/a，aThal）， 2.β珠蛋白生成障碍性贫血 β珠蛋白基因位于第11号染色体短臂1区2带（11p1.2），本病除少数几种为几个核苷酸缺失外，绝大部分由点突变所致，目前已发现β基因突变有数十种，β链合成部分受抑制者称为β 珠蛋白生成障碍性贫血，β链合成完全受阻者称为β0珠蛋白生成障碍性贫血，肽链合成抑制涉及δ链者称为δβ珠蛋白生成障碍性贫血δβ 或δβ0，染色体上的2个等位基因突变点相同者称为纯合子；同源染色体上只有1个突变点者称为杂合子；等位基因的突变点不同者称为双重杂合子，我国β-珠蛋白生成障碍性贫血的发生率为0.67%，以广东，广西，云南，贵州等省地为高，

　　（二）发病机制

　　1.地中海贫血 HbBart胎儿水肿综合征缺失4个α肽链基因，完全没有α肽链生成，在胎儿期合成的γ链可聚合成Hb Bart（γ4），HbBart的氧亲和力高，造成组织严重缺氧和水肿，HbH病有3个α肽链基因缺失或缺陷，仅有少量α肽链生成，在胎儿期，肽链与γ肽链结合成少量Hb F（α2γ2），故能存活至出生，出生后随年龄增长，γ肽链的合成转为β肽链的合成，未能与α肽链结合的β肽链聚合成HbH（β4），HbH的氧亲和力高，失去运氧功能，游离的β肽链在红细胞内易变性形成Hb H包涵体，使红细胞膜受损害，标准型α地中海贫血和静止型α地中海贫血，分别缺失2个和1个α肽链基因，肽链生成稍微减少，

　　2.β地中海贫血 β地中海贫血是β肽链合成障碍，但α肽链合成正常，以致Hb A（α2β2）生成减少，尽管相对增多的α肽链可与代偿产生较多的δ肽链和γ肽链结合，可使Hb A2（α2δ2）和Hb F（α2γ2）增加，但仍有大量多余游离的α肽链沉淀于红细胞内，形成包涵体，使红细胞膜受损致幼红细胞在骨髓内过早破坏，造成“无效红细胞生成”；流入血循环的幼红细胞过早在脾和肝内受破坏，造成溶血性贫血，继而骨髓和骨髓外造血功能亢进，骨髓增生活跃，肝脾肿大，长期骨髓增生，引起骨髓腔扩大，使骨骼生长畸形和发育障碍，另外，严重的溶血性贫血，需反复输血，可有血红素和铁的积蓄过多，并发含铁血黄素沉着症。