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两型锥虫病的病情严重程度及发展过程均有所不同。如冈比亚型感染后多无症状，可持续数月甚至几年，此阶段约半数有颈淋巴结病。初期多无“下疳”。淋巴血液期症状轻。脑膜脑炎出现较晚，进展缓慢。罗得西亚型潜伏期为2～3周。发病急，病情重，多有急性中毒症状，如发热高，消瘦明显，迅速衰竭，并有继发感染或心肌炎等。但淋巴结病较轻。自然过程常于6～9个月以内死于毒血症。脑膜脑炎可发生在早期，且进展迅速，但也有典型的睡眠病症状,尚未出现即死亡者。锥虫病按病程分三期：
1.初期 被感染性采采蝇叮咬2～3天后，局部皮肤红肿，伴疼痛及压痛，质地较硬，即锥虫性“下疳”，其直径约3～10cm，形成溃疡者罕见。经常有局部淋巴结肿大。“下疳”经2～4周后自行消散。挤压“下疳”，在挤出的水肿液中，有时可查见锥虫。只是在此阶段就医者甚少。
2.淋巴血液期(锥虫血症期，Ⅰ期) 潜伏期一般为10天至3周，个别病例可长达5年。锥虫经淋巴系统进入血液循环时，可出现不规则或间歇型高热，伴随剧烈的进行性头痛、乏力、皮肤瘙痒、肌痛和关节痛;以及进行性淋巴结肿大，可为局限性或全身性。冈比亚型多见于颈部，特别是颈后三角区，称Winterbottom征，罗得西亚型以锁骨上、腋窝与腹股沟等处为多，其部位不同可能与不同采采蝇叮咬习惯不同有关。肿大淋巴结直径为1～2cm，柔软无压痛，能活动，一般为多发。
发热期持续1周或更长时间后即间歇，随着锥虫抗原变异，产生免疫逃避而使发热定期再起。此期虫血症明显。发热可以很轻，特别是冈比亚型。暂时性皮疹可见于肤色浅的患者，多见于胸背及上腹部。一般在发病后6～8周出现，呈卵圆、环形，淡红色，数日后消退。随着疾病的进展，发热渐少，至晚期则极罕见。在此期间可出现不同器官的损伤，如致命性的心肌炎，以罗得西亚型为突出。脾脏中等度肿大者约占25%～50%，肝可肿大并有血清AST与ALT升高。患者易发生继发性支气管肺炎。也可有虹膜睫状体炎、视神经萎缩、周期性腹泻，大便可有黏液和血。还可有贫血、外周水肿、腹水、心包积液及肺水肿。另外男性可有阳痿，育龄妇女可闭经或流产。
3.脑膜脑炎期(睡眠期，晚期，Ⅱ期) 以中枢神经系统症状为主者，即属于晚期。此时患者体重明显下降，不久即不能负担正常工作，头痛变为持续性，反应迟钝，出现嗜睡，并进行性恶化，例外的是夜间失眠。临床上引起脑膜脑炎。罗得西亚型见于病后2～6周，进展迅速。冈比亚型见于病后数月至数年。锥虫首先侵犯脑干与间脑，继而皮质。症状为性格改变，对周围事物漠不关心，面无表情，行动迟钝，言语吞吐，迟钝的感觉过敏(轻捏患者深部肌肉，需稍过一会儿才感疼痛，疼痛程度较正常重，即kerandel征)，唇舌颤动，肌肉震颤，步态不稳，并有妄想、狂躁、明显精神病表现，以及癫痫样抽搐等。舞蹈病样动作与共济失调多见于儿童，随病情进展出现肌强直、嗜睡，继之昏睡，昏迷，并伴有全身瘙痒。此阶段脑脊液检查可见白细胞计数增加，通常>100×106/L，末期多死于高度营养不良、肺部继发感染、癫痫持续状态或心力衰竭等。
凡从非洲流行区来的人发现锥虫性“下疳”、不规则发热、剧烈头痛、嗜睡、昏睡、淋巴结肿大、心动过速者均有助于诊断。确诊有赖于病原体的发现。