骨软化是由什么原因引起的？

　　(一)发病原因

　　骨的矿化是一个非常复杂的过程。从基础的软骨细胞、骨基质形成，原料钙、磷、镁的供应到局部内环境的稳定，激素如甲状旁腺激素(PTH)、l，25-(OH)2D3、降钙素(CT)的调控，任一环节出现故障都可影响骨的矿化而导致佝偻病和骨质软化症。

　　骨质软化症与佝偻病的病因很多，20世纪70年代以前相当多数的国家，特别是发展中国家中仍以维生素D缺乏为主要原因。近年随着人民营养状况和生活条件的改善、对该病认识的提高及防治，营养性维生素D缺乏佝偻病和骨软化症明显减少，而遗传性、代谢性缺陷所致的佝偻病和骨软化症将成为更重要的原因。随着检验技术提高和分子生物学的应用，后者可能成为今后研究的主攻方向。由于佝偻病和骨软化症病因多而复杂，导致佝偻病和骨软化症可能同时有多种因素的作用，因此各书对于佝偻病和骨软化症的病因和分类较为混乱，本文归纳成4类，列于表1中。

　　本病的特征是新形成的骨基质不能以正常的方式进行矿化。骨的矿化是一个复杂的过程，涉及到钙、磷代谢，成骨细胞功能及矿化部位的酸碱环境等许多因素。引起骨质软化症与佝偻病的原因主要包括以下几个方面：

　　1.维生素D缺乏 维生素D对机体钙、磷代谢起重要作用，能促进小肠对钙、磷的吸收，增加肾小管对钙、磷的回吸收;刺激骨钙的回吸收;在PTH的协同作用下，动员骨盐的溶解;维持钙、磷在血液中的正常浓度，有利于骨质中骨盐的沉着，促进新骨形成。因此，维生素D缺乏及代谢障碍是引起佝偻病及骨质软化症的重要原因。引起维生素D缺乏的原因有很多，主要包括：

　　(1)日照不足：据估计，人暴露在日光下，每平方厘米的皮肤每小时可产生6 U维生素 D3，正常日照每天可产生维生素 D 310～100µg，如有充足的钙、磷饮食，足以防止佝偻病和骨质软化症的发生，但许多因素可以影响日照量和紫外线的吸收，如季节、温度、空气污染等。季节可明显影响日照量和维生素 D的产生，在冬、春季由于日光照射量的降低，25-(OH)D3水平与环境气温的关系大于平均每天日光照射，随着工业的发展，工业烟雾、煤炭粉尘的污染进一步降低了有用的紫外线光，事实上，佝偻病可能是空气污染性疾病的第一个例子。再者，皮肤色素、服装传统习惯、户外活动减少也是导致日光照射减少的重要原因。皮肤色素增深可导致紫外线吸收的减少，寒冷地区或赤道附近为避免寒冷或炎热日光照射包裹婴儿过严，亚洲姑娘和妇女习惯呆在屋里、穿传统服装和闺房中窗帘紧闭的习惯均可使母亲及孩子日光照射不足。近年来日益拥挤的城市，楼房密集，楼层迅速增高，街道日照逐步减少，人们紧张工作，户外活动减少，特别是不少老年人寿命延长和体内代谢衰减，行动不便使外出活动更少，这些均导致营养性维生素D缺乏，出现佝偻病和骨软化或亚临床型的骨质软化症。

　　(2)摄入不足：在美国一些儿童吃素食导致佝偻病已有报告。还有一些地区的面粉中含有较高量的植酸盐和木质素，植酸盐可结合钙、锌，增加其排泄，木质素可和胆酸形成复合物，影响维生素D的吸收，均可导致佝偻病。

　　(3)胃肠道病变及术后常伴有维生素D的吸收不良;胆道疾病如胆汁性肝硬化，胆道梗阻影响脂肪的吸收，也影响脂溶性维生素D的吸收;胰腺功能不良也可引起维生素D吸收减少。

　　(4)吸收不良：目前导致维生素D缺乏的许多原因是小肠、肝胆功能紊乱，胰腺疾患伴肠吸收障碍。患吸收障碍综合征时，维生素D丢失不仅仅包括口服给予的维生素D，而且还有内源性产物。这些紊乱包括：胃切除术后、小肠切除或旁路吻合、克罗恩病、面筋不应症、区域性肠炎、憩室多发性营养不良、停滞(盲)环综合征、硬皮病、胰腺外分泌不足、胰管黏稠物阻塞症、慢性脂肪泻、胆道阻塞、肝管外胆管阻塞、先天性胆管闭锁等。英国一报告，25%小肠旁路手术病人有骨软化的组织学证据，并有25-(0H)D3水平降低，但骨软化的X线表现不太常见。骨质软化症也是部分胃切除(通常是毕式Ⅱ型)的手术并发症之一，但报告的骨病发生率差别很大。Edd比较胃切除术后和消化性溃疡而未手术病人的放射学检查，显示前组在胸、腰椎骨矿化上有明显病变，有5.8%发生病理性骨折。以前研究多数认为在胃肠营养障碍和肝胆疾患时，维生素D缺乏的一个重要共同特性是干扰了25-(0H)D3的肠肝循环，但Clement等最近研究显示25-(OH)D3的肠肝循环是微不足道的，因此25-(OH)D3的肠肝循环对维生素D缺乏究竟负有多大责任，目前尚无统一说法。对维生素D的吸收，胆盐是必须的，胆道阻塞如先天性胆管闭锁、肝管外胆管阻塞等均有维生素D水平降低。胰腺疾患伴吸收障碍的骨软化发生率不是很多，25-(OH)D3水平也有差异，但它们可有明显低血钙伴继发甲旁亢。总之，胃肠、肝胆疾患引起的佝偻病和骨质软化症，常常是多因素作用的结果，除维生素D吸收障碍外，常同时伴有钙、磷、镁的吸收不良，加之日光照射减少，慢性腹泻致全身营养不良，均可影响维生素D水平和骨的矿化。还有药物消胆胺可在肠道结合胆酸，增加骨软化的危险性，甚至超过了它治疗的原发病。

　　(5)维生素D需要量增加造成相对缺乏 早婚多产的妇女在妊娠末期和哺乳期发生骨质软化症并不少见，特别是亚洲地区。这可能和该地区的多子多福的传统，妊娠末期和哺乳期足不出户，门窗紧闭的风俗习惯有关。而妊娠和哺乳使母体需钙量又大大增加，初生婴儿的骨骼约含钙23g、磷14g，这些矿物质大部分是在妊娠末期从母体获得，哺乳期妇女每天要付出300～500mg钙，如果这时母体没有较多量的维生素D合成和足够量的钙补充，就很容易导致骨质软化症。婴儿，特别是早产儿也是维生素D需要量增加时期，除人工喂养的婴儿因摄入牛奶钙磷比例失调易患佝偻病外，近期研究显示母乳中维生素D含量仅40～50U/L，水溶性维生素D硫酸盐活性也仅1%～5%，不能预防佝偻病的发生。再者青春期(11～17岁)骨骼发育旺盛，血浆25-(0H)D3平又偏低，而这一时期常常忽略了维生素D的补充，是迟发型佝偻病的重要原因。

　　2.维生素D代谢缺陷 这一类疾患主要发病机制不是由于母体维生素D缺乏，而是由于母体维生素D转变为活性维生素D过程中的代谢障碍。原因有多种，有先天遗传缺陷、后天获得性疾患和药物等导致1，25-(OH)2D3的合成减少，及靶器官受体缺陷所引起的一系列损害。许多病理机制还不十分清楚，随着分子生物学的发展，这一类疾患将成为人们研究的主要对象。

　　肝脏25-(OH)D3生成减少：25-(OH)D3的减少可直接导致1，25-(OH)2D3合成减少而引起佝偻病和骨软化。25-(OH)D3减少的原因，一个是由于母体维生素D的缺乏，属营养性维生素D缺乏，在前面已经讨论了;第二个是由于母体维生素D2和D3转化成25-(0H)D3水平降低。肝脏是维生素D进行25位羟化的主要场所，在各种肝病时，包括严重的慢性酒精性肝炎、肝硬化、慢性活动性肝炎和原发性胆汁性肝硬化等，均可导致25-(OH)D3生成减少和1，25-(OH)2D3水平降低，影响骨矿化。这种情况所致的骨病也称“肝性骨营养不良”。许多病人虽无症状，但组织学发现有骨质疏松和骨软化。如前所述，肝、胆疾患常易导致胆汁淤积，胆盐减少，也可致维生素D吸收不良，而且肝病时蛋白合成障碍，维生素D和活性维生素D的结合蛋白减少也影响其转运功能。药物消胆胺可与内源性的25-(OH)D3结合，加重血中25-(0H)D3减少。因此肝脏疾患时的骨软化症原因可能是多方面的。Iong等发现虽然在大多数未治疗的肝病患者25-(0H)D3水平可明显降低，但如果有充足的紫外线照射，其水平将是正常的。类似的情况也可出现在早产儿，特别是低体重未成熟儿，其出生体重常小于1000g，妊娠月数小于28周。由于肝25羟化功能还不成熟，导致血中25-(OH)D3浓度降低，骨病常在出生后12周出现，可通过给予维生素D预防和治疗。

　　3.磷的代谢障碍 磷是重要的骨盐成分，80%～85%体内的磷沉积在骨骼，与钙结合成羟基磷灰石结晶。磷的缺乏(摄入不足或吸收不良)及代谢障碍也是引起佝偻病及骨质软化症的重要原因。遗传因素如X伴性抗维生素D低血磷性佝偻病(为X伴性显性遗传病)或继发于其他病变如肿瘤等也可引起低磷血症。

　　(1)抗癫痫药所致的佝偻病和骨软化症

　　自1965年Wright第1次提出抗癫痫药治疗的病人血碱性磷酸酶增高以来，抗癫痫类药可致佝偻病和骨软化症已是众所周知，但发生率报告各异，多数在15%～20%。这类药主要有苯妥英钠和苯巴比妥，已证实扑痫酮、苯丁酰脲治疗的病人也有25-(0H)D3的水平降低，乙酰唑胺、格鲁米特(导眠能)可诱发骨软化的加重。发生佝偻病和骨软化的机制未完全明确，但多数人认为：①该类药可诱发肝脏微粒体混合氧化酶系统，加速维生素D3、25-(0H)D3和l，25-(OH)2D3的代谢。近年还有人认为1，25-(OH)2D3的降低是由于该药致肝细胞滑面内质网增生和维生素D代谢分流，活性的代谢产物生成减少。②该类药可使肝25-羟化酶活性降低。③苯妥英钠可降低肠钙吸收并使维生素D依赖钙结合蛋白的活性下降，苯妥英钠是导致佝偻病和骨质软化症最重要的一个药物。④由于观察到维生素D缺乏的水平与骨软化的程度并非一致，故有人认为该类药除导致活性维生素D减少外，还可部分抑制骨和肠对活性维生素D产物的反应，并一致认为该类药治疗的剂量和疗程与佝偻病和骨软化症的病变程度有直接的关系。该类药引起骨病变的表现和X线征象无特异性。

　　该骨病通过给予维生素D 5000～10000U/周或25-(OH)D3 20µg/d是可以预防和治疗的，它可改善生化和X线征象异常及减少骨折发生率。引进新型的抗癫痫药carbame-cepime和valproic acid的衍生物如dpakote可能将替代苯妥英钠和苯巴比妥，但这些新药是否导致骨质软化症和佝偻病还需再观察。应定期检查服药者血尿钙，因低血钙可加重癫痫发作，反过来又增加抗癫痫药物剂量，从而进一步加重骨损害。

　　(2)遗传性维生素D依赖性佝偻病：它是一种罕见的遗传性疾病，因先天性肾1α-羟化酶缺陷，导致体内25(OH)D3不能转变为1，25-(OH)2D3，使骨矿化障碍，因此又称假性维生素D缺乏性佝偻病Ⅰ型。本病多为常染色体隐性遗传，起病于出生后3～12月，也有常染色体显性遗传和在儿童后期发病的报告，提示本病遗传的异质性。表现为低血钙、低血磷、碱性磷酸酶增高，常继发甲旁亢。佝偻病的骨病变可能是严重的或迅速进展的，常有永久性恒齿釉质发育不全和氨基酸尿。血中25-(OH)D3水平增高或正常，1，25-(OH)2D3浓度甚低。

　　(3)慢性肾脏疾患所致佝偻病和骨软化症(肾性骨病)：又称肾性骨营养不良，它既是佝偻病和骨软化症的一个重要病因，又是有其特征性表现和组织学改变的一组疾患。临床主要以钙、磷代谢障碍，代谢性酸中毒，1，25-(OH)2D3减少，继发性甲旁亢等引起的骨病变为特征。该病主要由各种慢性肾脏疾患引起，包括慢性肾小球肾炎、慢性肾盂肾炎、肾结石、肾结核、尿路梗阻等。发病机制目前认为主要有以下几种：①主要是由于慢性肾脏疾患导致肾单位(或称肾细胞团)的减少，损害了肾脏1α-羟化酶的活性，使25-(OH)2D3转变为1，25-(0H)2D3减少，引起骨的矿化紊乱。②近来有研究表明肾实质细胞内磷潴留也是影响肾组织活化25-(OH)D3的主要因素之一，慢性肾衰引起高磷血症可进一步抑制1α-羟化酶，干扰PTH、1，25-(OH)2D3在骨中的协同作用，抑制PTH介导的升血钙作用，使肠钙吸收减少，血钙水平下降。③低血钙、高血磷、1，25-(OH)2D3的减少均可导致PTH分泌增加和继发甲状旁腺功能亢进。1，25-(OH)2D3水平降低与甲状旁腺受体结合量减少，对PTH的抑制作用减弱，肾衰时PTH分解、排泄减少，也使PIH水平增高，所以引起的骨吸收增加、纤维囊性骨炎等继发甲旁亢性骨病变，要比其他类型佝偻病和骨质软化症普遍和严重得多。④慢性肾衰时代谢性酸中毒，体液中H 蓄积，骨的重碳酸钙也被缓冲，使骨在参与调节酸碱平衡中丢失了大量钙质，而且矿化部位pH